Upbeat: Verwenden von polygenen Werten zur Leitung der BB -Therapie in HF mit leicht reduziertem EF (UPBEAT)

Herzinsuffizienz (HF) ist ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit, das eine große Abweichung in der Progression und die Reaktion auf die Therapie aufweist. Beta-Blocker (BB) sind der Eckpfeiler der Behandlung für HF-Reduzierung von Ejektionsfraktionen (HFREF), aber nur ~ 25% der Patienten erfahren eine ausgeprägte und anhaltende Ejektionsfraktion (EF), und sie können unerwünschte Nebenwirkungen haben (Müdigkeit, Depression, erektile Dysfunktion, andere). Das Potenzial für Präzisionsmedizin zur Verbesserung der HF -Pflege ist groß, aber trotz des Nachweises des Konzepts fehlen umsetzbare Wege immer noch, um genomische oder biomarker -Strategien zur Vorhersage der Reaktion auf eine typische Behandlung vorherzusagen. Eine wichtige Einschränkung der Pharmakogenetik besteht bisher darin, dass die meisten Studien Kandidatengenansätze verwendeten, vorausgesetzt, andere Loci sind nicht sinnvoll. Unvoreingenommene Ansätze (z. Genomweite [GW] -Assoziation) überwinden dies, aber die typische Analyse erfordert strenge Signifikanzniveaus, die zu fehlenden potenziell wichtigen Variationsquellen führen. Es ist unwahrscheinlich, dass häufige komplexe Krankheits- und Arzneimittelreaktionen unter starkem Ein-Loci-Einfluss (z. B. Mendelsche Erkrankung) stehen und stattdessen wahrscheinlich von vielen Loci beeinflusst werden, die relativ schwache Auswirkungen haben (d. H. Polygenität); Solche Phänotypen werden besser mit Ansätzen wie polygenen Risikowerten angepasst. Der PI hat einen polygenen Score für BB-Arzneimittelreaktion (im Hinblick auf die Mortalitätsvorteil) bei HF für europäische Ancestry-Patienten entwickelt und validiert und entwickelt derzeit einen neuen Score für verschiedene Abstammungen, insbesondere afrikanische Anfälle und Beimischungen. Um dieses neue Paradigma für die Präzisionsmedizin in den klinischen Versorgungsunternehmen zu verschieben, ist eine randomisierte Studie mit BB durch genomische (polygene Score) Untergruppen erforderlich. Darüber hinaus schloss die entscheidenden Studien mit BB bei HF Patienten mit leicht reduziertem EF (HFMEF, 40-50%) aus, was ein Problem der öffentlichen Gesundheit von signifikanter Größe (eine geschätzte Prävalenz von 1,6 Mio. Amerikanern) darstellt, bei der derzeit BB verwendet werden kann oder nicht verwendet werden kann, und mit begrenzten Daten, um zu führen, wer diese Schlüsseltherapie erhalten sollte oder nicht. HFMEF-Patienten haben eine abnormale systolische Funktion, hohe Ereignisraten, haben viele Merkmale mit HFREF, und der polygene Reaktionswert unterscheidet die Responder in dieser Gruppe und macht sie die ideale Gruppe von Patienten, in denen die genomisch gezielte BB-Behandlung in einer klinischen Studie testen kann. Diese Pilotstudie wird eine Machbarkeit einer zukünftigen Phase -2 -Studie zeigen. Diese Studie würde, wenn sie erfolgreich sind, die HF -Versorgung möglicherweise revolutionieren, indem sie Anzeichen einer Wirksamkeit in Bezug auf polygenisches Arzneimittel -Targeting demonstrieren.