| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | Duchenne muscular dystrophy | | Distrofia muscular de Duchenne | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | | Duchenne muscular dystrophy | | Distrofia muscular de Duchenne | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 | | E.1.2 | Level | PT | | E.1.2 | Classification code | 10013801 | | E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy | | E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | To test if tamoxifen treatment, compared to placebo, reduces the progression of the disease in 6.5-12 years old ambulant DMD patients by at least 50% (using the MFM D1 subscore as primary clinical endpoint in group A patients).
To test if tamoxifen treatment, compared to placebo, reduces the progression of the disease in 10-16 years old non-ambulant DMD patients not treated with glucocorticoids (using the MFM D2 subscore as primary endpoint.) | Evaluar si el tratamiento con tamoxifeno, en comparación con el placebo, reduce la progresión de la enfermedad en pacientes ambulantes de 6,5-12 años con DMD en al menos un 50 % (utilizando la subescala D1 de la MFM como criterio clínico de valoración principal en pacientes del grupo A).
Evaluar si el tratamiento con tamoxifeno, en comparación con el placebo, reduce la progresión de la enfermedad en pacientes no ambulantes de 10-16 años con DMD que no están tratados con glucocorticoides (utilizando la subescala D2 de la MFM como criterio de valoración principal). | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | Secondary clinical outcomes to assess muscle function:
1.MFM total score, the D2, and D3 MFM subscores, North Star Ambulatory Assessment, proximal upper limb function from baseline to week 48 under TAM treatment compared to placebo.
2.Timed function tests (6 minute walking distance in meter, 10 meter walking time in seconds, time to rise from lying on the floor / supine up in seconds,) from baseline to week 48 under TAM treatment compared to placebo.
Secondary clinical outcomes to assess muscle force:
3.Quantitative muscle testing (using Grip force) from baseline to week 48 under TAM treatment compared to placebo.
Secondary surrogate marker to assess muscle degeneration:
4.Quantitative muscle MRI including muscle fat fraction (MFF) and T2 times of thigh muscles visualised by MRI from baseline to week 48 under TAM treatment compared to placebo. | Objetivos clínicos secundarios para evaluar la función muscular:
1. Puntuación total de MFM, subescalas D2 y D3, evaluación ambulatoria North Star, función proximal del miembro superior desde el inicio hasta la semana 48 con TAM en comparación con el placebo.
2. Pruebas de función cronometrada (6 minutos a pié en metros, 10 metros a pié en segundos, tiempo para levantarse estirado desde el suelo / supino en segundos,) desde el inicio hasta la semana 48 con TAM en comparación con placebo.
Objetivos clínicos secundarios para evaluar la fuerza muscular:
3. Pruebas musculares cuantitativas (usando fuerza de agarre) desde el inicio hasta la semana 48 con TAM en comparación con el placebo.
Marcador subrogado secundario para evaluar la degeneración muscular:
4. RM muscular cuantitativa que incluye la fracción de grasa muscular (MFF) y tiempos T2 de los músculos del muslo visualizados mediante RM desde el inicio hasta la semana 48 con TAM en comparación con el placebo. | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | Group A (ambulant patients)
-Documented diagnosis of DMD by mutation analysis in the dystrophin gene or by substantially reduced levels of dystrophin protein (i.e. absent or <5% of normal) on Western blot or immunostaining
-Stable treatment with glucocorticoids >6 months (no significant change in dosage (>0.2mg/kg)) at screening; dosing adaptations according to weight change are allowed
-Male gender
-6.5 to 12 years of age at time of screening
-weight >15kg
-ambulant patients
-able to walk at least 350 meters in 6 minute walking distance test without assistance at screening
-MFM D1 subdomain of the MFM scale >40% at screening
-Ability to provide informed consent and to comply with study requirements
Group B (non-ambulant patients)
-Documented diagnosis of DMD by mutation analysis in the dystrophin gene or by substantially reduced levels of dystrophin protein (i.e. absent or <5% of normal) on Western blot or immunostaining
-Not using glucocorticoids for >6 months
-Male gender
-Non-ambulant patients (walking distance less than 10 meters)
-10 to 16 years of age at time of screening
-Ability to provide informed consent and to comply with study requirements | Grupo A (pacientes ambulantes)
- Diagnóstico documentado de DMD mediante un análisis de la mutación del gen de la distrofina o por niveles sustancialmente reducidos de la proteína distrofina (es decir, ausencia o <5% de lo normal) en Western blot o inmunotinción.
- Tratamiento estable con glucocorticoides >6 meses (sin cambios significativos de la dosis (>0.2mg/kg)) durante la selección; se permite adaptar la dosis de acuerdo a los cambios de peso.
- Género masculino
- 6,5 a 12 años de edad en el momento de la selección
- Peso >15 kg
- Pacientes ambulantes
- Capaces de caminar al menos 350 metros en el test de la marcha de 6 minutos sin ayuda en la selección
- Subdominio D1 de la escala de la MFM >40 % durante la selección
- Capacidad para proporcionar un consentimiento informado y para cumplir los requisitos del estudio
Grupo B (pacientes no ambulantes)
- Diagnóstico documentado de DMD mediante un análisis de la mutación del gen de la distrofina o por niveles sustancialmente reducidos de la proteína distrofina (es decir, ausencia o <5% de lo normal) en Western blot o inmunotinción.
- Que no hayan utilizado glucocorticoides durante >6 meses
- Género masculino
- Pacientes no ambulantes (recorrido de menos de 10 metros de distancia)
- 10 a 16 años de edad en el momento de la selección
- Capacidad para proporcionar un consentimiento informado y para cumplir los requisitos del estudio | |
| E.4 | Principal exclusion criteria | -Known individual hypersensitivity or allergy to tamoxifen
-Female gender
-Use of tamoxifen or testosterone within the last 3 months
-Known or suspected malignancy
-Other chronic disease or clinically relevant limitation of renal, liver or heart function
-Known or suspected non-compliance
-Any injury which may impact functional testing, e.g. upper or lower limb fracture
-Planned or expected spinal fusion surgery during the study period (as judged by the Investigator; i.e. due to rapid progressing scoliosis), previous spinal fusion surgery is allowed if it took place more than 6 month prior to screening.
-Inability to follow the procedures of the study, e.g. due to language problems, psychological disorders of the participant/parents (as judged by the investigator)
-Concomitant participation in any other interventional trial (and up to 3 months prior to screening)
- Use of CYP2D6 inhibitors or of CYP3A4 inducers, platelet aggregation inhibitors and coumarin-type anti-coagulants.
Group A:
-Glucocorticoid naïve patients
-Start of glucocorticoid treatment or change in dosage <6 month prior to screening (dosing adaptations according to weight change are allowed)
Group B:
-Glucocorticoid treated patients or patients that stopped steroid treatment <6 month prior to screening
-Assisted ventilation of any kind necessary | - Hipersensibilidad o alergia individual conocida al tamoxifeno
- Género femenino
- Uso del tamoxifeno o testosterona en los últimos 3 meses
- Conocimiento o sospecha de la existencia de un tumor maligno
- Otra enfermedad crónica o una limitación clínica relevante de tipo renal, del hígado o de la función cardíaca
- Conocimiento o sospecha de incumplimiento
- Una lesión que pueda repercutir en las pruebas funcionales, p.ej:, una fractura del miembro superior o inferior
- Cirugía de fusión espinal planificada o esperada durante el período de estudio (según lo juzgue el Investigador, p.ej:, debido a una escoliosis que progresa rápidamente), se permite una cirugía de fusión espinal previa si se realizó más de 6 meses antes de las pruebas.
- Incapacidad de seguir los procedimientos del estudio, p.ej: debido a problemas del lenguaje, trastornos psicológicos del participante/padres (según lo juzgue el investigador)
- Participación concomitante en otro ensayo de intervención (y hasta 3 meses antes de la selección)
- Uso de inhibidores de CYP2D6 o de inductores de CYP3A4, inhibidores de agregación de plaquetas y anticoagulantes tipo cumarina.
Grupo A:
- Pacientes que no han recibido glucocorticoides
- Comienzo del tratamiento con glucocorticoides o cambio de la dosis <6 meses antes de las pruebas (se permite adaptar la dosis según el cambio de peso)
Grupo B:
-Pacientes tratados con glucocorticoides o pacientes que suspendieron el tratamiento con glucocorticoides <6 meses antes de la selección.
- Ventilación asistida necesaria de cualquier tipo | |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | Group A: The primary efficacy outcome will be the change of motor function under TAM treatment compared to placebo. This will be assessed by the motor function measure (MFM) D1 subscore (standing and transfers) in ambulant patients.
For the MFM D1 subscore several exercises that will be scored have to be done by the patients such as:
-to sit up on a mat (without support of upper limbs),
-to stand up from sitting on a mat,
-to sit down on the chair from standing,
-to walk forward 10 steps on both heels,
-to walk forward 10 steps on a straight line,
-to run 10 m,
-and to hop 10 times on one foot,
Group B: The primary efficacy outcome in this group will be the motor function from baseline to week 48 under TAM treatment compared to placebo. This will be assessed by the motor function measure (MFM) D2 subscore in non-ambulant patients allowing a partial extrapolation and comparison of MFM D2 values between group A and group B. Note that the MFM D1 subscore in non-ambulant patients is usually 0%; therefore the MFM D1 subscore is not suitable for this population.
For the MFM D2 subscore several exercises that will be scored have to be done by the patients such as:
-from supine on a mat to raise the head and maintain the raised position
-from supine on a mat to raise one hand and move it to the opposite shoulder
-from seated on the chair to raise the head from fully flexed position and maintain the raised position
-from seated on the chair to place the two forearms and/or the hands on the table at the same time without moving the trunk. | Grupo A: el objetivo primario de eficacia será el cambio de la función motora en el tratamiento TAM en comparación con el placebo. Esto se evaluará mediante la puntuación de la función motora (MFM) D1 subescala (de pie y transferencia) en pacientes ambulantes.
Para la MFM D1 subescala, los pacientes deben realizar varios ejercicios que serán puntuados, tales como:
- levantarse de una colchoneta (sin apoyo de las extremidades superiores),
- levantarse desde posición sentada en una colchoneta,
- sentarse en una silla desde posición levantada
- avanzar 10 pasos en ambos talones,
- avanzar 10 pasos en línea recta,
- correr 10 m,
- y saltar 10 veces en un pie,
Grupo B: el objetivo primario de eficacia en este grupo será la función motora desde el inicio hasta la semana 48 bajo tratamiento con TAM en comparación con el placebo. Esto se evaluará mediante la puntuación de la función motora (MFM) D2 subescala en pacientes no ambulantes, lo que permite una extrapolación parcial y comparación de los valores MFM D2 entre el grupo A y el grupo B. Tengase en cuenta que la subescala MFM D1 en pacientes no ambulantes suele ser 0 %; por lo tanto, la subescala MFM D1 no es adecuada para esta población.
Para el subescala MFM D2, los pacientes deben realizar varios ejercicios que serán puntuados, tales como:
- desde supino sobre una colchoneta, levantar la cabeza y mantener la posición elevada
- desde supino sobre una colchoneta, levantar una mano y moverla al hombro opuesto
- sentado en la silla, levantar la cabeza desde la posición completamente flexionada y mantener la posición elevada
- sentado en la silla, colocar los dos antebrazos y / o las manos sobre la mesa al mismo tiempo sin mover el tronco. | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | | Screening, Baseline, week 12, week 24, week 36, week 48 | | Selección, Basal, semana 12, semana 24, semana 36, semana 48 | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | Secondary clinical outcomes to assess muscle function:
-MFM total score, the D2, and D3 MFM subscores, North Star Ambulatory Assessment from baseline to week 48 under tamoxifen treatment compared to placebo.
-Timed function tests (6 minute walking distance in meter, 10 meter walking time in seconds, time to rise from lying on the floor / supine up in seconds,) from baseline to week 48 under tamoxifen treatment compared to placebo.
Secondary clinical outcomes to assess muscle force:
-Quantitative muscle testing (using Grip force) from baseline to week 48 under tamoxifen treatment compared to placebo.
Secondary surrogate marker to assess muscle degeneration:
-Quantitative muscle MRI including muscle fat fraction (MFF) and T2 times of thigh muscles visualised by MRI from baseline to week 48 under tamoxifen treatment compared to placebo. | Los objetivos Clínicos secundarios para evaluar la función muscular:
- MFM puntuación total y las subescalas MFM D2 y D3, la Evaluación Ambulatoria North Star (NSAA) desde el inicio hasta la semana 48 bajo tratamiento con tamoxifeno en comparación con placebo.
- Pruebas cronometradas de funciones (6 minutos a pié en metros, 10 a pié en segundos, tiempo para levantarse estirado desde el suelo / supino en segundos,) desde el inicio hasta la semana 48 bajo tratamiento con tamoxifeno en comparación con placebo.
Los objetivos clínicos secundarios para evaluar la fuerza muscular:
- Pruebas musculares cuantitativas (usando fuerza de agarre) desde el inicio hasta la semana 48 bajo tratamiento con tamoxifeno en comparación con placebo.
Marcador subrogado secundario para evaluar la degeneración muscular:
- RM muscular cuantitativa que incluye la fracción de grasa muscular (MFF) y tiempos T2 de los músculos del muslo visualizados mediante RM desde el inicio hasta la semana 48 bajo tratamiento con tamoxifeno en comparación con placebo. | |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | MRI: Baseline, week 24, week 48
Timed Function test, MFM: Screening, Baseline, week 12, week 24, week 36, week 48 | RM: Basal, semana 24, semana 48
Prueba cronometrada de función: Selección, Basal, semana 12, semana 24, semana 36 , semana 48 | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | France | | Germany | | Netherlands | | Spain | | Switzerland | | Turkey | | United Kingdom | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | | LPLV | | última visita último paciente | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
