| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | Primary diffuse large B-cell lymphoma of the central nervous system
(PCNSL) is a rare lymphoma affecting only the central nervous system
compartment. PCNSL patients are typically 60 years or older and have
poor prognoses. Considering the poor prognosis of this patient
population, this randomised phase III trial proposal is of great clinical
importance to provide patients optimal treatment. | Das primäre diffuse großzellige B-Zell-Lymphom des zentralen
Nervensystems (PCNSL) ist ein seltenes Lymphom, das nur das zentrale
Nervensystem betrifft. PCNSL-Patienten sind in der Regel 60 Jahre oder
älter. In Anbetracht der schlechten Prognose dieser Patientengruppe ist
diese randomisierte Phase-III-Studie von großer klinischer Bedeutung,
um den Patienten eine optimale Behandlung zu bieten. | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | The primary lymphoma of the central nervous system is a rare disease,
which occurs only in the central nervous system and more often among
elderly patient, who have a poor prognosis. | Das primäres Lymphom des zentralen Nervensystems ist ein seltenes
Lymphom, das nur das zentrale Nervensystem betrifft und bei Patienten
ab 60 Jahren öfter auftritt und eine schlechte Prognose hat. | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | Primary: To demonstrate that intensified chemotherapy followed by
consolidating high-dose chemotherapy and autologous stem-cell
transplantation (HCT-ASCT) is superior to conventional chemotherapy
with R-MP followed by maintenance in elderly patients with newly
diagnosed PCNSL in terms of progression free survival (PFS).
Secondary: To compare quality of life, remission after induction
treatment, remission after maintenance treatment (arm A) /
consolidation treatment (arm B), event free survival, overall survival and treatment related morbidities (neurotoxicity and adverse events)
between both treatment arms. | Primäres Ziel ist die Demonstration einer Verbesserung des
progressionsfreien Überlebens (PFS) der altersadaptierten
Hochdosistherapie gefolgt von autologer Stammzelltransplantation
(HCT-ASZT) gegenüber der konventionellen Chemotherapie mit R-MP
gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Procarbazin bei älteren
Patienten mit Erstdiagnose eines PZNSL.
Sekundäres Ziel ist der Vergleich der Lebensqualität, Remission nach Induktion, Remission nach Erhaltung (Arm A), Konsolidierung (Arm B),
ereignisfreies Überleben, Gesamtüberleben und Therapie assoziierte
Morbidität (Neurotoxizität, unerwünschte Ereignisse) zwischen beiden Therapiearmen. | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | Secondary: To compare quality of life, remission after induction
treatment, remission after maintenance treatment (arm A) /
consolidation treatment (arm B), event free survival, overall survival and
treatment related morbidities (neurotoxicity and adverse events)
between both treatment arms. | Sekundäres Ziel ist der Vergleich der Lebensqualität, Remission nach
Induktion, Remission nach Erhaltung (Arm A), Konsolidierung (Arm B),
ereignisfreies Überleben, Gesamtüberleben und Therapie assoziierte
Morbidität (Neurotoxizität, unerwünschte Ereignisse) zwischen beiden
Therapiearmen. | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | 1.Immunocompetent patients with newly-diagnosed primary DLBCL of the central nervous system.
2.Age > 70 years or age 65-70 years if not eligible for more intensive treatment (e.g. OptiMATe trial).
3.Histologically or cytologically assessed diagnosis of B -cell lymphoma by local pathologist.
4.Diagnostic sample obtained by stereotactic or surgical biopsy, CSF cytology examination or vitrectomy.
5.Disease exclusively located in the CNS.
6.At least 1 measurable lesion.
7.ECOG-Performance Status ≤2.
8.Patients possibly eligible for HCT-ASCT as judged by the treating physician.
9.Written informed consent obtained according to international guidelines and local laws by patient or authorized legal representative in case patient is temporarily legally not competent due to his or her disease.
Additional randomization criteria:
1.Patients eligible for HCT-ASCT defined by the EBL score (at most 1 of the 3 following conditions may apply: ECOG PS > 1, Barthel Index of ADL < 20 and Lachs geriatric screening > 3), improvement of PS after pre-phase treatment or clinical judgement by the treating physician after discussion with the study expert team.
2.No evidence of disease progression after pre-phase treatment. | 1. Immunkompetente Patienten mit der Erstdiagnose eines primären diffus-großzelligen B-Zell Lymphoms (DLBCL) des Zentralnervensystems.
2. Alter > 70 Jahre oder Alter 65-70 Jahre, wenn nicht für intensivere Therapie geeignet (e.g. OptiMATe Studie).
3. Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose eines diffus großzelligen B-Zell Lymphoms (gem. Befund Pathologe am Zentrum).
4. Diagnostische Probe durch stereotaktische oder chirurgische Biopsie, Liquor-Zytologie oder Vitrektomie.
5. Erkrankung ausschließlich im ZNS lokalisiert.
6. Vorhandensein wenigstens 1 messbaren Läsion.
7. ECOG-Performance Status ≤2.
8. Patienten die für Hochdosisfähig gehalten werden, nach Meinung des behandelnden Arztes.
9. Schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten oder im Falle einer temporären Nichteinwilligungsfähigkeit des Patienten aufgrund seiner Erkrankung eines/r den vom Gericht bestellte/n Betreuer*in in Gesundheitsfragen gemäß internationaler Leitlinien und lokaler Gesetzgebung
10. Zusätzliche Randomisationskriterien:
1. Patienten, die als hochdosisfähig (fit für eine HDT-ASZT) eingeschätzt werden, definiert nach EBL Score (nur eine oder keine der 3 Kriterien darf zutreffen: ECOG PS > 1, Barthel Index (ADL) < 20 und Lachs geriatrisches Screening > 3), Verbesserung des ECOG PS nach Vorphasentherapie oder Entscheidung des behandelnden Arztes nach Diskussion mit dem Studienexperten-Team.
2. Keine Hinweise auf Erkrankungsprogress nach Vorphasentherapie. | |
| E.4 | Principal exclusion criteria | 1.Congenital or acquired immunodeficiency including HIV infection and previous organ transplantation.
2.Systemic lymphoma manifestation (outside the CNS).
3.Primary vitreoretinal lymphoma or primary leptomeningeal lymphoma without manifestation in the brain parenchyma or spinal cord.
4.Previous or concurrent malignancies with the exception of surgically cured carcinoma in situ or other kinds of cancer without evidence of disease for at least 5 years.
5.Previous systemic Non-Hodgkin lymphoma at any time.
6.Inadequate renal function (creatinine clearance <60 ml/min).
7.Inadequate bone marrow, cardiac, pulmonary or hepatic function according to investigator´s decision.
8.Active hepatitis B or C disease.
9.Concurrent treatment with other experimental drugs or participation in an interventional clinical trial with administration of study medication within the last 30 days before the start of this study.
10.Clinically relevant third space fluid accumulation according to the investigator’s discretion.
11.Hypersensitivity to study treatment or any component of the formulation.
12.Taking any medications likely to cause interactions with the study medication.
13.Known or persistent abuse of medication, drugs or alcohol.
14.Active COVID-19-infection or non-compliance with the prevailing hygiene measures regarding the COVID-19 pandemic.
15.Patients without legal capacity and who are unable to understand the nature, significance and consequences of the study and without designated legal representative.
16.Previous participation in this trial.
17.Persons who are in a relationship of dependency/employment to the sponsor and/ or investigator.
18.Any familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule.
19.Fertile patients refusing to use safe contraceptive methods during the study.
| 1.Kongenitale oder erworbene Immundefizienz (z.B. HIV Infektion oder vorausgegangene Organtransplantation).
2. Systemische Lymphom Manifestation (außerhalb des ZNS).
3. Primares vitreoretinales Lymphom oder primäres leptomeningeales Lymphom ohne Manifestation im ZNS Parenchym oder Rückenmark.
4. Vorherige oder zeitgleich vorliegende andere Krebserkrankung mit Ausnahme von chirurgisch geheiltem Karzinom in situ oder andere Krebserkrankungen in kompletter Remission für mindestens 5 Jahre.
5. Vorheriges systemisches Non-Hodgkin Lymphom.
6. Inadequate Nierenfunktion (Kreatinin Clearance <60 ml/min).
7. Inadequate Knochenmark, Herz, Lunge oder Leberfunktion beurteilt durch Prüfarzt/Prüfärztin.
8. Aktive Hepatitis B oder C Erkrankung.
9. Zeitgleiche Therapie mit experimentellen Medikamenten oder Teilnahme an einer klinischen Studie mit Erhalt von Studienmedikation innerhalb der letzten 30 Tage vor Beginn der Therapie.
10. Klinisch relevante Flüssigkeitsansammlungen (“Dritter Raum”) nach Bewertung des Prüfarztes.
11. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder deren Inhaltsstoffe.
12. Einnahme von Medikamenten, die wahrscheinlich Interaktionen mit der Studienmedikation hervorrufen.
13. Bekannter oder anhaltender Medikamenten-, Drogen- oder Alkoholabusus.
14. Aktive COVID-19-Infection oder Nicht-Einhalten der aktuell gültigen Hygiene Maßnahmen der COVID-19 Pandemie.
15. Nichteinwilligungsfähige Patienten, die nicht in der Lage sind, das Wesen, die Signifikanz oder die Konsequenzen der Studie zu verstehen und die keinen vom Gericht bestimmten Betreuer in Gesundheitsfragen haben.
16. Vorherige Parztizipation in dieser Studie.
17. Personen, die in einer Beziehung/Abhängigkeitsverhältnis zum Sponsor und/oder Prüfarzt/Prüfäztin stehen.
18. Alle familären, soziologischen oder geographischen Konditionen, die das Potenzial haben, die Kompliance mit dem Studienprotokoll oder der Nachsorge zu behindern.
19. Fertile Patienten, die sich weigern, während der Studie sichere Methoden zur Kontrazeption anzuwenden. | |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | | Progression free survivalPFS | | Ereignisfreies Überleben | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | | Progression free survival PFS - defined as the time from randomizationto disease progression or death of any cause. | | Ereignisfreies Überleben - definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Progress der Rkrankung oder Tod egal aus welchem Grund | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | •Overall survival (OS)
•Event free survival (EFS; defined as time from randomization to premature end of treatment (EOT) due to any reason, lymphoma progression or death, whichever occurs first)
•Remission during and after induction treatment
•Remission after maintenance: 6 months after RAII
•Quality of life (QoL): EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BN20; measured during screening period, at RAII and premature EOT visit and thereafter every 12 months during follow-up.
| Gesamtüberleben (OS)
Ereignisfreies Überleben (EFS; definiert als die Zeit von Randomisation bis zum vorzeitigen Therapieabbruch egal aus welchen Gründen, Lymphomprogress oder Tod, was zuerst eintritt).
Remission während und nach Induktionstherapie.
Remission nach Erhaltungstherapie: 6 Monate nach Erfolgskontrolle II
Lebensqualität (QoL): EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BN20; erhoben während Screening, zum Zeitpunkt Erfolgskontrolle II und vorzeitigem Therapieabbruch, sowie jährlich in der Nachsorge. | |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | - Overall survival defined as time from randomization until death from any cause
- event free survival defined as time from randomization to premature EOT due to any reason
- Remission status after 2 cycles of R-MP (arm A) / 2 cycles of R-MTX / AraC will be determined at response assessment (RA) I in both arms
- Remission status after completion of 3 cycles R-MP (arm A) / consolidating HDCT-ASCT (arm B) will be determined at RA II
- Remission status after completion of maintenance treatment (armA)/6 months of FU (arm B) will be determined 6 months after RA II
- EORTC at screening, at RA II/premature EOT + thereafter every 12 months during FU | Gesmatüberleben- Zeit ab Randomisation bis Tod,egal aus welchem
Grund mit Datum
- Ereigisfreies Überleben - Zeit ab Randomisation bis vorzeitiges Behandlungsende egal aus welchem Grund
- Remissionsstatus nach zwei Zyklen R-MP (armA) / 2 Zyklen R-MTX / AraC wird bestimmt bei Response Assessment (RA) I in beiden Armen
- Remissionsstatus nach Beendigung von 3 Zyklen R-MP (arm A) / Konsolidierung HDCT-ASZT (arm B) wird bestimmt bei RA II
- Remissionsstatus nach Beendigung der ERhaltungstherapie (arm A)/6 Monate follow Up (arm B) wird bestimmt 6 Monate nach RA II
- EORTC bei Screening, bei RA II/vorzeitiges Behandlungsende, danach alle 12 Monate während Follow Up | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description | | Vergleich Induktiontherapy Arm A Kontrollarm / Arm B experimentelle Behandlung | | Comparison Induction Treatment Arm A control treatment / Arm B experimental treament | |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 42 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
