| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | Newly Diagnosed Medulloblastoma | | meduloblastoma de nuevo diagnóstico | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | | A malignant tumor originating from brain cells during embryo phase of life and grows in the area of brain stem. | | Tumor maligno que se origina en las células cerebrales durante la fase embrionaria de la vida y crece en la zona del tronco encefálico. | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 | | E.1.2 | Level | PT | | E.1.2 | Classification code | 10027107 | | E.1.2 | Term | Medulloblastoma | | E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | | To compare progression-free survival (PFS) by central review of a personalized intensity-modulated therapy (experimental arm; sonidegib) vs. standard therapy in the SHH-activated subgroup in post-pubertal patients with newly diagnosed standard risk medulloblastoma. | | Comparar la supervivencia libre de progresión (PFS) mediante revisión central de un tratamiento personalizado de intensidad modulada (grupo experimental; sonidegib) frente al tratamiento estándar (NOA-07 modificado) en pacientes postpuberales con meduloblastoma subgrupo molecular con activación de SHH y de riesgo estándar de reciente diagnóstico. | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | In experimental versus standard arm and in the 3 molecular subgroups separately (except otherwise stated):
• To compare PFS by central reviewer in WNT & Group 4 subgroups
• To compare PFS by local investigator in 3 molecular subgroups
• To compare overall survival (OS) in 3 molecular subgroups
• To evaluate safety and tolerability profile
• To evaluate short- and long-term health-related quality of life (HRQoL) with a particular emphasis on the social functioning scale
• To evaluate issues linked to survivorship (fear of recurrence, having problems with insurance/mortgage, work opportunities, life plans/goals and relationships with family or friends)
• To evaluate short- and long-term neurocognitive function (NCF)
• To evaluate short- and long-term endocrine function
• To assess the incidence of second malignancies
See protocol for the following:
Exploratory objectives
Fertility sub-study objectives (in selected centres)
Translational research objectives | En el grupo experimental frente al estándar y en 3 subgrupos moleculares por separado (si no se indica lo contrario):
• Comparar la PFS por revisor central en subgrupos del grupo 4 y de WNT
• Comparar la PFS según el investigador local en 3 subgrupos moleculares
• Comparar la supervivencia general (OS) en 3 subgrupos moleculares
• Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad
• Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) a corto y largo plazo con especial énfasis en la escala de funcionamiento social
• Evaluar problemas relacionados con la supervivencia (miedo a la recurrencia, problemas con seguros/hipotecas, oportunidades laborales, planes de vida/objetivos y relaciones con familiares o amigos).
• Evaluar la función neurocognitiva (NCF) a corto y largo plazo
• Evaluar la función endocrina a corto y largo plazo
• Evaluar la incidencia de segundas neoplasias malignas | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives | | Fertility sub-study | | Subestudio de fertilidad | |
| E.3 | Principal inclusion criteria | Step 1: Registration
• Before patient registration/randomization/enrollment, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations. For patients under age of legal consent, consent has to be obtained from the parent(s) or legal representative according to ICH/GCP, and national/local regulations.
• FFPE tumor tissue from surgical resection and whole blood for central pathology review
Step 2: Enrollment/randomization
• Newly diagnosed, histologically proven, genetically classified, centrally confirmed medulloblastoma (WNT M0-1, SHH (p53wt) M0-1, Group 4 M0-1)
• Molecular subtype: medulloblastoma, SHH-activated and TP53-wildtype, M0-1; medulloblastoma, WNT-activated, M0-1; medulloblastoma, Group 4, M0-1
• Histologic subtype: medulloblastoma, classic (CMB); medulloblastoma, desmoplastic/nodular (DNMB); medulloblastoma, with extensive nodularity (MBEN); medulloblastoma, large cell/anaplastic (LCA)
• Adults (≥ 18 years) in WNT-activated and Group 4 medulloblastoma
• Post-pubertal patients (<18y of age), or adults (18 y of age and above) in SHH-activated and TP53-wildtype medulloblastoma
• Patients (<18 years) must have completed puberty
• Patients (<18 years) must have a radiologically confirmed bone age of minimum 15 years for females and 17 years for males
Non-SHH dependent patients under age 18 should be transferred to a paediatric site for inclusion in the PNET5 trial in countries where PNET5 is open. SHH-activated patients under age 18 with M1 disease or above should be transferred to a paediatric site for inclusion in the HRMB trial in countries where HRMB is open.
• Clinical status within 2 weeks of randomization/enrollment: Karnofsky 50-100. NANO-score 0 to 9 (allowing full-blown cerebellar symptoms)
• Clinically standard-risk (centrally assessed MRI review) defined as: total or near total surgical resection with less than or equal to 1.5 cm2 (measured in axial plane) of residual tumour on early post-operative MRI, without and with contrast; no CNS metastasis on MRI (cranial and spinal); Chang stage M0-1 with no clinical evidence of extra-CNS metastasis
• Full recovery from surgery or any post-surgical complication (e.g. bleeding, infections etc.)
• Post-surgery (within 72h) MRI available (pre-surgery MRI upload is encouraged if available)
• Baseline brain MRI and spinal MRI for uploading available within 2 weeks of randomization/enrollment
• Normal liver, renal and haematological function within 2 weeks of randomization/enrollment.
• WBC ≥ 3×10^9/L
• ANC ≥ 1.5×10^9/L
• Platelet count of ≥ 100×10^9/L independent of transfusion
• Hemoglobin ≥ 10 g/dl
• Total Bilirubin ≤ 1.5 × ULN
• ALT (SGPT), AST (SGOT), alkaline phosphatase (ALP) ≤ 2.5 × ULN
• Serum creatinine < 1.5 × ULN or creatinine clearance (CrCl) >60 ml/min (using the MDRD formula)
• According to CTFG recommendations related to contraception and pregnancy testing during clinical trials, a negative serum or urine pregnancy test within 7 days before randomization/enrollment for WOCBP
• Patients of childbearing / reproductive potential (WOCBP) must use two methods of adequate birth control, including a highly effective method and a barrier method during the study treatment period and for at least 20 months after the last study treatment is mandatory for the patients that received sonidegib, for all other patients this period is at least 12 months after the last study treatment. A highly effective method of birth control is defined as those which result in low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly. Male patients even those who have had a vasectomy must always use a condom during treatment and for 12 months after last treatment. Men should not donate semen during treatment and for at least 12 months after ending treatment (donation of semen for the semen analyses in the 1 b fertility project is allowed.
• Female subjects who are breast feeding must discontinue nursing prior to the first dose of study treatment and until 20 months after the last study treatment | Paso 1: Registro
• Antes del registro/la aleatorización/la inclusión del paciente, se debe dar el consentimiento informado por escrito conforme a las BPC/ICH y a los reglamentos nacionales/locales. Para los pacientes menores de edad legal para consentimiento, el consentimiento debe obtenerse del progenitor(es) o del representante legal de acuerdo con las BPC/ICH y las normativas nacionales/locales.
• Tejido tumoral FFPE de resección quirúrgica y sangre completa para revisión anatomopatológica central
Paso 2: inclusión/aleatorización
• Meduloblastoma recién diagnosticado, demostrado histológicamente, clasificado genéticamente, confirmado centralmente (WNT M0-1, SHH (p53wt) M0-1, grupo 4 M0-1)
• Subtipo molecular: meduloblastoma, con activación de SHH y TP53-wildtype, M0-1; meduloblastoma, con activación de WNT, M0-1; meduloblastoma, grupo 4, M0-1
• Subtipo histológico: meduloblastoma clásico (MBC); meduloblastoma desmoplásico/nodular (MBDN); meduloblastoma con modularidad extensiva (MBNE); meduloblastoma células grandes/anaplásicas (CGA)
• Adultos(≥18 años) en el meduloblastoma con activación de WNT y en el grupo 4
• Pacientes postpuberales (<18 años de edad) o adultos (18 años de edad y mayores) con meduloblastoma con activación de SHH y TP53-wildtype
• Los pacientes (<18 años) deben haber completado la pubertad
• Los pacientes (<18 años) deben tener una edad ósea confirmada radiológicamente de al menos 15 años en el caso de las mujeres y de 17 años en el caso de los hombres
Los pacientes menores de 18 años no dependientes de SHH deben ser transferidos a un centro pediátrico para su inclusión en el ensayo PNET5 en países donde PNET5 esté abierto. Los pacientes con activación de SHH menores de 18 años con enfermedad M1 o superior deben ser transferidos a un centro pediátrico para su inclusión en el ensayo HRMB en países donde HRMB esté abierto.
• Estado clínico en las 2 semanas anteriores a la aleatorización/inclusión: Karnofsky 50-100. Puntuación NANO de 0 a 9 (lo que permite síntomas cerebelosos de intensidad avanzada)
• Riesgo clínicamente estándar (revisión por RM evaluada centralmente) definido como: resección quirúrgica total o casi total con tumor residual menor o igual a 1,5 cm2 (medida en el plano axial) en la RM posoperatoria temprana, con y sin contraste; sin metástasis en el SNC en la RM (craneal y de medula espinal); estadio de Chang M0-1 sin evidencia clínica de metástasis fuera del SNC
• Recuperación completa de la cirugía o cualquier complicación posquirúrgica (p. ej., hemorragia, infecciones, etc.)
• RM posquirúrgica (en un plazo de 72 horas) disponible (se recomienda la subida de RM previa a la cirugía si está disponible)
• RM cerebral inicial y RM espinal disponibles para subir en las 2 semanas anteriores a la aleatorización/inclusión
• Función hepática, renal y hematológica normales en las 2 semanas anteriores a la aleatorización/inclusión.
• LEU ≥3×10^9/l
• RAN ≥1,5×10^9/l
• Recuento de plaquetas ≥100×10^9/l con independencia de que se reciba transfusión
• Hemoglobina ≥10 g/dl
• Bilirrubina total ≤1,5 LSN
• ALT (SGPT), AST (SGOT), fosfatasa alcalina (ALP) ≤2,5 x LSN
• Creatinina sérica <1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) >60 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault)
• De acuerdo con las recomendaciones del CTFG relacionadas con la anticoncepción y las pruebas de embarazo durante los ensayos clínicos, una prueba de embarazo en suero u orina negativa en los 7 días anteriores a la aleatorización/inclusión para las MEF.
• Las pacientes en edad fértil/con capacidad reproductiva (MEF) deben utilizar dos métodos anticonceptivos adecuados, incluido un método de alta eficacia y un método de barrera durante el periodo de tratamiento del estudio y durante al menos 20 meses después del último tratamiento del estudio. Esto es obligatorio para las pacientes que recibieron sonidegib, para todas las demás pacientes este periodo es de al menos 12 meses después del último tratamiento del estudio. Un método anticonceptivo altamente eficaz se define como aquel que tiene una baja tasa de fallo (es decir, inferior al 1 % anual) cuando se usa de manera sistemática y correcta. Los pacientes varones, incluso los que se hayan sometido a una vasectomía, siempre deben usar preservativo durante el tratamiento y durante 12 meses después del último tratamiento. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento y durante al menos 12 meses después de finalizar el tratamiento (se permite la donación de semen para los análisis de semen en el proyecto de fertilidad 1 b)
• Las pacientes que estén en periodo de lactancia deben interrumpirlo antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 20 meses después del último tratamiento del estudio
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| E.4 | Principal exclusion criteria | Exclusion criteria
Step 2: Enrollment/randomization
• Prior treatment for medulloblastoma
• Unavailability of central review pathology results
• Known prognostic markers (MYC/MYCN amplification, MYC/MYCN mutation)
•Exclusion of germline alterations prognostically linked to medulloblastoma (e.g., TP53, PTCH, SUFU, BRCA2, PALB2), if known before randomization
• Inability to start radiotherapy within 43 days after surgery
• Significant sensorineural hearing deficit as defined by pure tone audiometry with bone conduction or air conduction and normal tympanogram showing impairment ≥ 20 dB at 1-3 kHz
• Any medical contraindication to radiotherapy or chemotherapy
• Hypersensitivity to contrast medium for MRI
• Hypersensitivity towards the active substance of any of study drugs or their excipients
• Prior or current use of mitoxantrone, methotrexate, topotecan, imatinib, irinotecan or statins
• Concurrent severe or uncontrolled medical disease (e.g., active systemic infection, diabetes, psychiatric disorder) that, in the opinion of the investigator, would compromise the safety of the patient or compromise the ability of the patient to complete the study
• Prior or second invasive malignancy, except non-melanoma skin cancer, completely resected cervical carcinoma in situ, low risk prostate cancer (cT1-2a N0 and Gleason score ≤ 6 and PSA < 10 ng/mL), either totally resected or irradiated with curative intent (with PSA of less than or equal to 0.1 ng/mL) or under active surveillance as per ESMO guidelines. Other cancers for which the subject has completed potentially curative treatment more than 5 years prior to diagnosis of medulloblastoma study entry are allowed
• Known history or current evidence of active Hepatitis B (e.g., positive HBV surface antigen) or C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected)
• Known or current evidence of Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection (positive HIV-1/2 antibodies)
• Presence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial.
All eligibility criteria must be adhered to. A deviation of 5% for hematological and 10% for biochemistry values will be acceptable.
The randomization/enrollment process can start after central pathology results are available.
Treatment must start within 14 days of randomization/enrollment BUT the latest on day 43 after surgery. | Criterios de exclusión
Paso 2: Inclusión/aleatorización
• Tratamiento previo para el meduloblastoma
• Falta de disponibilidad de revisión central de los resultados anatomopatológicos
• Marcadores pronósticos conocidos (amplificación de MYC/MYCN, mutación de MYC/MYCN)
• Exclusión de alteraciones de la línea germinal pronósticamente relacionadas con el meduloblastoma (p. ej., TP53, PTCH, SUFU, BRCA2, PALB2), si se conocen antes de la aleatorización
• Incapacidad para iniciar la radioterapia en los 43 días posteriores a la intervención quirúrgica
• Déficit auditivo neurosensorial significativo definido por audiometría de tono puro con conducción ósea o conducción de aire y timpanograma normal que muestre un deterioro ≥20 dB a 1-3 kHz
• Cualquier contraindicación médica a la radioterapia o la quimioterapia
• Hipersensibilidad al medio de contraste para RM
• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los fármacos del estudio o sus excipientes
• Uso previo o actual de mitoxantrona, metotrexato, topotecán, imatinib, irinotecán o estatinas
• Enfermedad médica concurrente grave o no controlada (p. ej., infección sistémica activa, diabetes, trastorno psiquiátrico) que, a criterio del investigador, comprometería la seguridad del paciente o su capacidad para completar el estudio
• Neoplasia maligna invasiva previa o segunda, excepto cáncer de piel no melanomatoso, carcinoma cervicouterino localizado completamente resecado, cáncer de próstata de bajo riesgo (puntuación cT1-2a N0 y Gleason ≤6 y PSA <10 ng/ml), ya sea totalmente resecado o irradiado con intención curativa (con PSA inferior o igual a 0,1 ng/ml) o bajo vigilancia activa según las directrices de la ESMO. Se permiten otros tipos de cáncer para los que el sujeto haya completado el tratamiento potencialmente curativo más de 5 años antes del diagnóstico de meduloblastoma o la entrada en el estudio
• Antecedentes conocidos o indicios actuales de hepatitis B (p. ej., resultado positivo para el antígeno de superficie de VHB) o C (p. ej., detección de ARN de VHC [cualitativo]).
• Antecedentes conocidos de o infección actual por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (resultado positivo para anticuerpos del VIH 1/2).
• Presencia de cualquier afección psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pudiera potencialmente afectar al cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas afecciones deben comentarse con el paciente antes de llevar a cabo el registro en el ensayo.
Se deben cumplir todos los criterios de elegibilidad. Se aceptará una desviación del 5 % para los valores hematológicos y del 10 % para los valores bioquímicos.
El proceso de aleatorización/inclusión puede iniciarse después de disponer de resultados anatomopatológicos centrales.
El tratamiento debe comenzar en los 14 días anteriores a la aleatorización/inclusión, PERO a más tardar el día 43 después de la cirugía. | |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | | Progression-Free Survival (PFS) according to RAPNO assessed by central reviewer of a personalized intensity-modulated therapy (experimental arm; sonidegib) in SHH-activated patients. | | Supervivencia libre de progresión (PFS) de acuerdo con los criterios de RAPNO evaluada por un revisor central de un tratamiento de intensidad modulada personalizado (grupo experimental; sonidegib) en pacientes meduloblastoma con activación de SHH. | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | [ Time Frame: 91 months after the date of recruitment of the first patient ]
Compare progression-free survival (PFS) by central review of a personalized intensity-modulated therapy (experimental arm; sonidegib) vs. standard therapy in the SHH-activated subgroup in post-pubertal patients with newly diagnosed standard risk medulloblastoma
| [Tiempo: 91 meses después de la fecha de reclutamiento del primer paciente.]
Comparar la supervivencia libre de progresión (PFS) mediante revisión central de una terapia personalizada de intensidad modulada (brazo experimental; sonidegib) frente a la terapia estándar en el subgrupo activado por SHH en pacientes pospúberes con meduloblastoma de riesgo estándar recién diagnosticado. | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | • PFS by central reviewer in WNT and Group 4 patients.
• PFS by local investigator in the 3 molecular subgroups
• OS
• Frequencies and percentages of worst adverse events (AEs) or laboratory event; grades according to CTCAE v.5 (with neurological, kidney, auditory, endocrine and radiotherapy associated as AE of special interest)
• Patient reported outcomes:
• Health-related Quality of life (HRQol): EORTC QLQ-C30 + BN20, social functioning as scale of special interest
• Survivorship outcomes (five items from EORTC QLQ-SURV111)
• Neurocognitive function (NCF): Hopkins Verbal Learning Test, Controlled Oral Word Association Trail Making Test Part A, Trail Making Test Part B, cerebellar cognitive affective/Schmahmann syndrome scale
• Clinical endocrine function parameters: adynamia, tiredness, reduced concentration, depression, intolerance against cold, muscle weakness, obesity, oligomenorrhea, intermenstrual bleeding, sexual dysfunction, decline in libido, pain during intercourse, infertility, constipation, polydipsia, polyuria, hair loss, dry skin, osteoporosis, skin edema, decreased weight, and thyroid function parameters: TSH, if abnormal FT3 and FT4
• Frequencies and percentages of second malignancies
| • PFS por el revisor central en pacientes del grupo 4 y WNT.
• PFS según el investigador local en los 3 subgrupos moleculares
• OS
• Frecuencias y porcentajes de los peores acontecimientos adversos (AA) o acontecimientos analíticos; grados según los CTCAE v.5 (con acontecimientos adversos neurológicos, renales, auditivos, endocrinos y de radioterapia asociados como AA de especial interés)
• Resultados comunicados por el paciente:
• Calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL): EORTC QLQ-C30 + BN20, función social como escala de interés especial
• Resultados de supervivencia (cinco ítems del EORTC QLQ- SURV111)
• Función neurocognitiva (NCF): Prueba de aprendizaje verbal de Hopkins, Test de fluidez verbal (Controlled Oral Word Association), prueba del trazo, parte A, prueba del trazo, parte B, escala del síndrome de Schmahmann/cerebeloso cognitivo afectivo
• Parámetros de la función endocrina clínica: adinamia, cansancio, reducción de la concentración, depresión, intolerancia al frío, debilidad muscular, obesidad, oligomenorrea, hemorragia intermenstrual, disfunción sexual, disminución de la libido, dolor durante las relaciones sexuales, infertilidad, estreñimiento, polidipsia, poliuria, pérdida de cabello, piel seca, osteoporosis, edema cutáneo, disminución del peso y parámetros de la función tiroidea: TSH, si el FT3 y el FT4 son anómalos
• Frecuencias y porcentajes de segundas neoplasias malignas | |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | 1. (PFS) [ when 43 PFS events are observed estimated to occur 91 months after the date of recruitment of 1st patient]
2. (OS) [ when 43 PFS events are observed estimated to occur 91 m after the date of recruitment of 1st patient]
3.safety and tolerability profile: CTCAE v5 [ when 43 PFS events are observed estimated to occur 91 months after the date of recruitment of 1st patient]
4. (HRQoL) [ when 43 PFS events are observed estimated to occur 91 m after the date of recruitment of 1st patient]
The primary HRQoL endpoint that is considered relevant for this study is social functioning. The other scales from the QLQ-C30 and BN20 considered as exploratory in nature.
5.OS[when 43 PFS events are observed estimated to occur 91 M after the date of recruitment of 1st patient
| 1(PFS)cuando se observan 43 ev de PFS estim para 91m después de la fecha de reclutamiento del 1er paciente
2(OS)[cuando se observen 43 ev de PFS estim para 91m después de la fecha de reclutamiento del 1er paciente]
3perfil de seguridad y tolerabilidad: CTCAE v5[cuando se observen 43 ev de PFS estim para 91m después de la fecha de reclutamiento del 1er paciente]
4(HRQoL)cuando se observen 43 ev de PFS estim para 91m después de la fecha de reclutamiento del 1er paciente
El criterio de valoración principal de la HRQoL que se considera relevante para este estudio es el funcionamiento social. Las otras escalas del QLQ-C30 y BN20 se consideran de naturaleza exploratoria
5(OS)cuando se observan 43 ev de PFS estim para ocurrir 91m después de la fecha de reclutamiento del 1er paciente | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description | | Radiotherapy, QOL, radiogenomics, neurocognitive function, long term effects, impact on fertility, biobanking | | Radioterapia, CdV, radiogenómica, función neurocognitiva, efectos a largo plazo, impacto en la fertilidad, biobancos | |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | Australia | | Switzerland | | Austria | | Denmark | | France | | Germany | | Italy | | Netherlands | | Spain | | United Kingdom | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
• 5 months after all patients have stopped protocol treatment.
• The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol.
• The database has been fully cleaned and frozen for this analysis. | El final del estudio se produce cuando se han cumplido todos los criterios siguientes:
- 5 meses después de que todos los pacientes hayan interrumpido el tratamiento del protocolo.
- El ensayo está maduro para el análisis del criterio de valoración principal definido en el protocolo.
- La base de datos se ha limpiado y congelado completamente para este análisis. | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 83 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 83 |
