可可补充剂和多种维生素结果研究 (COSMOS)

可可补充剂和多种维生素结果研究 (COSMOS) 是可可提取物补充剂（总共含有 600 mg/d 可可黄烷醇，包括 80 mg. (-)-表儿茶素）和标准复合维生素补充剂，可降低 65 岁及以上女性和 60 岁及以上男性患心血管疾病和癌症的风险。

在 COSMOS 试验开始后，一种分析可可黄烷醇的先进方法被 AOAC International 认可为“第一行动官方分析方法”(https://doi.org/10.1093/jaoacint/qsaa132)。 这种更新的方法依赖于最近由美国国家标准与技术研究所标准化并商业化的参考材料 (RM8403)。 虽然 COSMOS 干预的实际可可黄烷醇含量在整个试验过程中保持不变，但这种新分析方法的应用导致了可可黄烷醇总含量报告方式的预期变化。 将 AOAC 2020.05/RM8403 应用于 COSMOS 干预，COSMOS 干预的可可黄烷醇总含量现在为 500 毫克/天。 (-)-表儿茶素含量的报告不受影响。 展望未来，我们将因此应用 AOAC 2020.05/RM8403 并报告​​ COSMOS 干预测试了 500 毫克/天的可可黄烷醇，包括 80 毫克的 (-)-表儿茶素。

COSMOS 的参与者是从妇女健康倡议 (WHI) 扩展研究队列成员中招募的； VITamin D 和 Omega-3 TriaL (VITAL) 邮寄的非随机受访者；全国范围内向符合年龄条件的成年人发出邀请邮件的受访者；以及通过媒体或电子招聘网站 ResearchMatch.org 了解该试验的志愿者。

几项小型随机试验已经证明可可黄烷醇对中间结果有好处，包括血压、血脂、胰岛素敏感性和血流介导的血管舒张。 对于复合维生素，先前对中年和老年男性进行的大规模随机试验显示癌症显着减少，但缺乏针对女性的可比试验数据。 对于这两种干预措施，像 COSMOS 这样的大规模临床试验可能会对临床和公共卫生产生重大影响。

符合条件的参与者被随机分配（就像掷硬币一样）到四组之一：（1）每日可可提取物和多种维生素； (2) 每日可可提取物和复合维生素安慰剂； (3) 每日可可提取物安慰剂和复合维生素；或 (4) 每日可可提取物安慰剂和复合维生素安慰剂。 参与者被分配到这四个组中的任何一个的机会均等，并且四分之三的机会至少有一个活跃的代理人。

所有组的参与者每天服用三粒药丸：两粒含有可可提取物或可可提取物安慰剂的胶囊，以及一粒含有多种维生素或多种维生素安慰剂的药片。 参与者通过美国邮政收到装在方便日历包中的研究药丸。

要求参与者每年完成邮寄的问卷调查。 问卷询问健康状况；生活习惯，例如饮食、身体活动和吸烟；使用药物和膳食补充剂；家族病史和新的医学诊断。 有时，参与者可能会接到研究人员打来的电话，以收集信息或澄清对问卷的回答。

我们最初的主要复合心血管疾病 (CVD) 终点的预期发生率是基于试验队列的预计年龄和性别分布以及我们之前进行的试验的 CVD 事件发生率。 然而，我们确定在 COSMOS 参与者中观察到的 CVD 终点发生率低于预期，原因是女性人口更年轻，最近发表的其他临床试验中他汀类药物和其他药物疗法的使用增加，以及 COVID-19 对更少的 CVD 诊断、住院和手术报告。 因此，COSMOS 数据和安全监测委员会 (DSMB) 批准了一项提案，将三个新结果添加到我们的主要复合 CVD 终点：(1) 不稳定型心绞痛或需要住院治疗的急性冠脉综合征，(2) 颈动脉手术，以及 ( 3）外周动脉手术或血管成形术。 这些额外的 CVD 结果与随机干预的假定效果背后的动脉粥样硬化机制一致。 自 COSMOS 试验开始以来，COSMOS 参与者已经提供了这些诊断的自我报告，这些诊断将通过医疗记录进行裁决。 最初的主要复合 CVD 终点仍将作为次要结果进行评估。

在基线时，大约 7,000 名 COSMOS 参与者提供了可选的血液和尿液样本，这些样本将用于确定研究药物是否显着改变生物标志物以及与心血管疾病和癌症相关的其他风险因素。 选定的参与者要么通过参与者返回的邮寄标本采集套件收集标本，要么由国家临床服务提供商 Examination Management Services, Inc. (EMSI) 的技术人员收集血液、尿液、血压和人体测量数据。 要求提供基线标本和测量值的子组提供后续样本和测量值。

在试验的基线和第 2 年，居住在马萨诸塞州波士顿驾车距离内的大约 600 名参与者在布莱根妇女医院的临床和转化科学中心 (CTSC) 进行临床研究访问时提供了额外的测量值。 这些访问包括认知功能评估、人体测量学、身体功能评估、血压和其他测量。 该试验将评估研究药物是否会随着时间的推移显着影响这些变量的变化。

主要假设：

1. 可可提取物补充剂将降低主要心血管事件的风险，主要心血管事件定义为心肌梗死、中风、心血管死亡率、冠状动脉血运重建、不稳定型心绞痛或需要住院治疗的 ACS、颈动脉手术和外周动脉手术或血管成形术的复合终点；
2. 每日服用多种维生素可降低患浸润性癌症（不包括非黑色素瘤皮肤癌）的风险。

次要假设：

1. 可可提取物将降低 MI、中风、心血管死亡率和冠状动脉血运重建复合终点的风险；
2. 可可提取物将降低侵袭性癌症的风险（不包括非黑色素瘤皮肤癌）；
3. 每天服用复合维生素可降低主要心血管事件的风险；
4. 可可提取物和/或每日复合维生素将降低主要心血管事件和全因死亡率的综合终点；
5. 可可提取物和/或每日复合维生素可降低个体心血管事件的风险，包括心肌梗塞、中风、心血管死亡率、冠状动脉血运重建、不稳定型心绞痛或需要住院治疗的 ACS、颈动脉手术、外周动脉手术或血管成形术，以及总死亡率;加上特定部位的癌症，包括乳腺癌、结直肠癌和肺癌；
6. 每日服用多种维生素可降低基线时有癌症病史的女性和男性患癌症的风险；
7. 在提供基线血液、可可提取物和/或每日多种维生素的相等数量的女性和男性 COSMOS 受访者的子集中，从基线到 2 年的随访，血液类黄酮的水平会显着改变。

第三目标：

评估可可提取物和/或每日复合维生素是否对主要心血管事件或癌症的风险表现出协同作用，以及该作用是否因营养状况或药物使用而异。

临床和转化科学中心 (CTSC) 组成部分的目标：

测试可可提取物和/或每日复合维生素是否对以下方面有益：

1. 收缩压和舒张压；
2. 通过脉搏波分析测量的脉搏波传播速度 (PWV) 和中心血压指数；
3. 认知功能和记忆；
4. 通过平衡测试、握力、计时椅站立和步行速度评估的身体表现，
5. 通过骨矿物质密度 (BMD) 评估的脊柱、臀部和全身的骨质流失以及通过双重 X 射线吸收测定法 (DXA) 评估的身体成分变化；