瑞戈非尼、羟氯喹和恩替司他治疗转移性结直肠癌的 I/II 期试验

纳入标准：

• 转移性结直肠癌的组织学或细胞学确认
• 基于修改后的 RECIST 1.1 标准的可测量疾病
• 除非有禁忌症、不能耐受或拒绝，否则患者应该接受过充分的 5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗。
• 既往未使用瑞戈非尼或其他抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂进行治疗
• 既往或目前未接受 HDAC 抑制剂治疗
• 年满 18 岁
• ECOG 体能状态 0 或 1
• 如果有生育能力的女性，在筛选期间血清血液妊娠试验呈阴性，并且在接受首次研究药物给药前 3 天内尿液妊娠试验呈阴性。 如果血清筛查试验是在接受第一剂研究药物前 3 天内完成的，则不需要进行尿液检查。 如果患者有生育能力，则患者必须同意在研究期间和最后一次研究药物给药后的 120 天内使用有效的避孕措施（有关可接受的方法，请参见附录 C）。 非生育潜力被定义为（除医学原因外）：
• ≥45 岁且已超过 2 年未来月经
• 闭经 <2 年，未进行子宫切除术和卵巢切除术，并且卵泡刺激素值在研究前（筛选）评估时处于绝经后范围
• 子宫切除术、卵巢切除术或输卵管结扎术后。 记录在案的子宫切除术或卵巢切除术必须通过实际手术的医疗记录或超声波确认。 输卵管结扎必须通过实际手术的医疗记录进行确认，否则患者必须愿意在整个研究过程中使用 2 种足够的屏障方法，从筛选访问开始到最后一次研究药物给药后 120 天
• 如果是男性，同意从研究药物的第一剂开始到最后一剂研究药物后的 120 天内使用适当的避孕方法
• 预期寿命大于3个月
• 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。

• 开始治疗后 4 周内根据以下实验室要求评估的足够的骨髓、肝和肾功能

  • 中性粒细胞绝对计数 >1,500/uL
  • 血红蛋白 > 9 克/分升
  • 血小板 >100,000/uL
  • 肌酐 < 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) > 60 通过 Cockcroft-Gault 方程，如果肌酐 >1.5
  • AST 和 ALT < 2.5 x ULN（< 5 x ULN 如果有肝转移记录）
  • 总胆红素 <1.5 ULN 或直接胆红素 < ULN 如果总胆红素 > 1.5 x ULN
  • 印度卢比 < 2.0
• 最近一次抗癌治疗的毒性作用已缓解至 <1 级（脱发或神经病变除外）。 如果患者接受了大于 30 Gy 的大手术或放射治疗，他们必须已经从干预的毒性和/或并发症中恢复过来。

排除标准

• 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与，或不符合患者参与的最佳利益，意见治疗研究者的信息，包括但不限于：

  1. 筛选前 6 个月内发生心肌梗塞或动脉血栓栓塞事件或严重或不稳定心绞痛，纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级疾病，或 QTc 间期 > 470 毫秒。
  2. 未控制的高血压或糖尿病。
  3. 另一种正在进展或需要积极治疗的已知恶性肿瘤。
  4. 过去 5 年内任何其他癌症的病史，但充分治疗的基底细胞癌或宫颈上皮内瘤变 [CIN]/宫颈原位癌或原位黑色素瘤除外）。
  5. 需要全身治疗的活动性感染
  6. 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。
• 口服药物的任何禁忌症或显着的恶心和呕吐、吸收不良或显着的小肠切除术，研究者认为这些禁忌症会妨碍充分吸收。
• 对苯甲酰胺、恩替司他的非活性成分或任何其他给药疗法过敏
• 已知的精神或物质滥用障碍会干扰与研究要求的合作。
• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并在研究药物首次给药后 4 周内接受研究治疗或使用研究设备。
• 如果是女性，则表示已怀孕或正在哺乳。
• 已知的 G6PD 缺乏症、严重的银屑病、卟啉症、黄斑变性或严重的糖尿病性视网膜病变由于更大的潜在 HCQ 毒性
• 预先存在高血压的患者应接受稳定的降压治疗，并且在入组时血压≤ 150/100 mmHg。
• 出血素质的证据或病史。 研究药物开始后 4 周内发生任何出血或 CTCAE 3 级或更高级别的出血事件
• 不愈合的伤口、溃疡或骨折
• 使用华法林的患者被排除在外。 不排除使用其他口服或肠胃外抗凝剂的患者，前提是他们服用的抗凝剂剂量稳定，但必须进行更频繁的血小板计数监测。