Guadecitabine 和 Durvalumab 治疗晚期肝癌、胰腺癌、胆管癌或胆囊癌患者

纳入标准：

• 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态必须为 0-1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L（> 1500/mm^3），但允许 ANC >=1000/mm^3 的 HCC 患者除外
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L（> 100,000/mm^3），但允许血小板计数 > 60,000/mm^3 的 HCC 患者除外
• 血红蛋白 >= 8.0 克/分升；如果患者的血红蛋白水平低于 8，则允许输血符合资格标准，只要输血后血红蛋白维持在 >= 8.0 g/dL 7 天或更长时间
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)/血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT)/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) =< 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移或已知患者患有慢性病肝病（肝炎），在这种情况下，AST 和 ALT 必须 =< 5 x 机构正常上限 (IULN)
• 血清胆红素 =< 2.5 x 机构正常上限 (ULN)
• 血清白蛋白 >= 2.5 g/dL
• 血清肌酐清除率 (CL) > 40 mL/min，通过 Cockcroft-Gault 公式或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率

• 有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前、研究参与期间和治疗完成后 90 天内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生

  • 具有生育潜力的女性是指符合以下标准的任何女性（无论性取向如何，是否接受过输卵管结扎或选择保持独身）：

    • 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或者
    • 至少连续 12 个月没有自然绝经（即，在之前连续 12 个月的任何时间有月经）
  • 女性受试者必须是无生育能力的（即绝经后的病史：>= 60 岁且无月经 >= 1 年且无其他医学原因；或子宫切除史，或双侧输卵管结扎史，或双侧卵巢切除术史）或在进入研究时必须有阴性血清妊娠试验
• 理解书面知情同意书的能力
• 在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前从受试者处获得的签署的书面知情同意书和健康保险流通与责任法案 (HIPAA)
• 受试者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进
• 患者必须患有 RECIST 1.1 标准定义的可测量疾病

• 肝细胞癌队列特定标准：

  • 患者必须有经组织学证实的肝细胞癌诊断，且不适合根治性手术治疗选择
  • 患者不得是研究者确定的局部区域治疗的良好候选者（即弥漫性多病灶疾病、血管受累等）
  • 患者必须有索拉非尼放射学进展的证据，或者对索拉非尼有不耐受，定义为尽管至少减少了一次剂量并进行了适当的支持治疗，但仍出现临床显着毒性；拒绝索拉非尼的患者有资格获得主治医生的拒绝文件
  • 患者可能接受过其他 HCC 治疗，例如栓塞、化疗栓塞、动脉内化疗、乙醇注射、消融治疗、冷冻手术或其他局部或靶向治疗
  • 患者的 Child Pugh 评分必须为 7 分或以下
  • 国际标准化比值 (INR) =< 2.3 或凝血酶原时间 =< 6 秒，高于对照
  • 乙型肝炎感染患者必须接受适当的抗病毒治疗

• 胆管癌队列特定标准：

  • 患者必须有组织学或细胞学证明的原发于肝内或肝外胆道系统或胆囊的癌，具有不可切除、局部晚期或转移性疾病的临床和/或放射学证据；壶腹癌患者不符合资格
  • 患者必须在晚期疾病背景下至少有一次（但不超过 2 次）先前的全身治疗失败
  • 接受过辅助化疗并在辅助治疗完成后6个月内有疾病复发证据的患者也符合条件；在这种情况下，辅助治疗将算作先前治疗所需的最低限度；如果患者接受辅助治疗并在 6 个月后出现疾病复发，则只有在用于治疗（不可切除或转移性）疾病复发的一种全身化疗方案失败后，患者才符合资格
  • 如果患者在过去 14 天内进行过胆道减压，则需要通过两次相隔 5 至 7 天的测量来确认胆红素水平的稳定性； （第二次测量必须在注册前7天内获得）；第一次和第二次测量值都必须 =< 2.5 x IULN；稳定性被定义为第二次测量不比第一次高一个点

• 胰腺癌队列特定标准：

  • 患者必须患有不可切除或转移性胰腺癌
  • 患者必须在先前的至少一种转移性或不可切除疾病治疗中失败，或在完成辅助化疗后 6 个月内复发
  • 肝转移患者的肝脏受累必须<50%

排除标准：

• 患者可能没有接受任何其他研究药物
• 由于可能存在先天性异常以及该方案可能会伤害哺乳婴儿，因此患者不得进行哺乳
• 任何先前使用低甲基化剂或 PD1 或 PD-L1 或抗 PD-L2 或抗 CTLA4 抑制剂的治疗，包括 durvalumab（或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物）；上面未描述的任何免疫调节剂应由主要研究者 (PI) 批准

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在研究药物首次给药前 >= 3 年没有已知的活动性疾病
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗，例如，原位宫颈癌
  • 控制性浅表性膀胱癌
  • T1a 或 T1b 或 T1c 前列腺癌在研究入组前接受放疗 >= 1 年且治疗后前列腺特异性抗原 (PSA) 在正常范围 (WNL) 内
  • T2a 或 b 前列腺癌在研究入组前 >= 1 年进行了根治性治疗，并且自根治性治疗后未检测到 PSA
  • 其他复发机会极小的早期癌症（即 I 期子宫内膜癌、宫颈癌等）可能会被 PI 清除
• 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物）在研究药物首次给药前 28 天内和 6 周内亚硝基脲或丝裂霉素C
• 根据心率 (QTc) 校正的平均 QT 间期 >= 470 毫秒，使用 Fridericia 校正从 3 个心电图 (ECG) 计算得出
• 在首次服用 durvalumab 之前 28 天内正在或之前使用过免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 mg/天的泼尼松或等效皮质类固醇； durvalumab 给药后 30 天内（即首次给药前 30 天、使用 durvalumab 治疗期间和停止使用 durvalumab 后 30 天）接种减毒活疫苗；允许使用灭活疫苗，例如注射用流感疫苗
• 任何未解决的不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级或以上来自先前抗癌治疗的毒性，脱发、听力损失、周围神经病变或非临床显着实验室异常除外
• 在接受任何先前的免疫治疗药物时，任何先前等级 >= 3 的免疫相关不良事件 (irAE)，或任何未解决的 irAE > 1 级
• 活动性或先前记录的自身免疫性疾病；不排除患有白斑病、格雷夫氏病或不需要全身治疗（过去 2 年内）的牛皮癣的受试者
• 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）
• 原发性免疫缺陷病史
• 同种异体器官移植史
• 对 durvalumab、guadecitabine (SGI-110) 或任何赋形剂过敏史
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压（定义为收缩压 (SBP) > 160 或舒张压 (DBP) > 100，两次间隔至少24 小时）、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性出血素质，包括任何已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 证据的受试者，或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况，或损害受试者给予书面知情同意的能力
• 先前临床诊断结核病的已知病史
• 软脑膜癌病史或不受控制的癫痫发作
• 在进入研究前 30 天内或接受 durvalumab 后 30 天内接受减毒活疫苗接种
• 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全或研究结果的解释的任何情况
• 有症状或不受控制的脑转移需要同步治疗，包括但不限于手术、放疗和/或皮质类固醇
• 在研究治疗开始前的最后 3 个月内存在未经医学控制或需要治疗性腹腔穿刺术的腹水
• 已知的肺炎病史或正在进行的肺炎诊断

• 肝细胞癌队列特异性排除标准：

  • 过去12个月内有肝性脑病病史；允许使用稳定剂量的乳果糖进行预防或因既往肝性脑病（超过 12 个月前）而服用稳定剂量的患者（仅适用于 HCC 队列）
  • 在开始研究治疗之前的最后 6 个月内有食管或胃静脉曲张出血史