贝伐单抗初治和贝伐单抗耐药的复发性胶质母细胞瘤中的派姆单抗和再照射

纳入标准：

1.1 经组织学证实的世界卫生组织 (WHO) IV 级胶质母细胞瘤。 具有低级别胶质瘤的原始组织学和随后的 GBM 组织学诊断的患者符合条件。 其他 WHO IV 级神经胶质肿瘤如神经胶质肉瘤不符合条件 1.2 愿意并能够为试验提供书面知情同意书/同意书 1.3 在签署知情同意书之日年满 18 岁 1.4 Karnofsky 表现状态 (KPS) ≥ 70（附录 A） ) 1.5 MRI 扫描显示肿瘤进展的明确证据 1.6 研究治疗开始前 14 天内的 MRI（可能时进行血管成像）。 皮质类固醇剂量必须在扫描前至少 5 天保持稳定或减少。 如果在筛选 MRI 扫描日期和第 1 天剂量之间添加类固醇或类固醇剂量增加，则需要进行新的基线扫描 1.7 符合神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准的可测量疾病 1.8 队列 A 患者必须是在第一次或第二次复发时；队列 B 患者必须在不超过一种既往含贝伐珠单抗的方案中取得进展（可能已接受任何 # 种不含贝伐珠单抗的方案）。 先前接受过贝伐单抗治疗但未进展或出现显着毒性的患者不符合条件 1.9 之前的一线治疗至少使用标准剂量的 CNS 辐射进行放疗 - 用于高级别或低级别神经胶质肿瘤 1.10 以下时间预计的第 1 天剂量必须已经过期：

1. 距离之前的手术切除至少 3 周
2. 距离立体定向活检至少 1 周
3. 完成之前的放疗后至少 6 个月（如果患者在原始辐射野的 80% 等剂量线之外有新的增强区域，则可能仍然符合资格）
4. 细胞毒性治疗后至少 4 周（替莫唑胺至少 23 天，亚硝基脲类药物至少 6 周）
5. 距离癌症疫苗至少 1 周
6. 抗体产生后至少 6 周
7. 其他抗肿瘤疗法（不包括肿瘤治疗领域或癌症疫苗）至少 4 周（或 5 个半衰期，以较短者为准）； NovoTTF (Optune) 或其他肿瘤治疗领域和癌症疫苗至少 1 周
8. 仅限 B 组患者：贝伐珠单抗研究的第 1 天必须距离之前阿瓦斯汀/贝伐珠单抗疗程的最后一剂至少 3 周。

1.11 先前治疗的所有临床显着毒性作用必须恢复到 0 级或 1 级或治疗前基线（不包括脱发、根据纳入标准列出的实验室值和淋巴细胞减少症） 1.12 如下定义的足够器官功能（筛选实验室在 14 天内进行）治疗开始时间）：1.12.1 血液学：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1,500 /uL；血小板≥100,000/uL；血红蛋白 ≥9 g/dL 或 ≥5.6 mmol/L 1.12.2 肾脏：对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 1.12 的参与者，血清肌酐≤1.5 X 机构正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）≥60 mL/min .3 肝血清总胆红素 ≤ 1.5 X 机构 ULN 或直接胆红素 ≤ 机构 ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 X 机构 ULN 的参与者；天冬氨酸转氨酶 (AST；SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT；SGPT) ≤ 2.5 X 机构 ULN（OR ≤ 5 X 机构 ULN，对于吉尔伯特综合征参与者） 1.12.4 凝血：国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X 机构 ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内 1.12.5肺部：静息状态下脉搏血氧饱和度基线氧饱和度≥92%

1.13 任何有生育能力的妇女 (WOCBP) 登记前 72 小时内的尿液或血清妊娠阴性，定义为生理上能够怀孕的任何妇女。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

1.14 WOCBP（定义如上）必须同意在研究治疗期间和研究停止后的 120 天内始终如一且正确地使用高效避孕方法（详见协议资格）。

1.15 男性参与者必须同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂治疗后的 120 天内至少使用方案资格中详述的避孕方法之一。

排除标准：

2.1 最大直径大于 6 cm 的复发性肿瘤 2.2 目前正在参与或计划参与另一项研究药物或使用研究设备的研究。

2.3 肿瘤主要位于脑干或脊髓。 2.4 存在多灶性肿瘤、弥漫性软脑膜或颅外疾病。

注意：并非所有多灶性疾病都会排除潜在患者；只有多灶性活动性疾病的患者将被排除在外。 （例如。 不排除先前治疗过的病变保持稳定的患者。）

病史/条件/伴随的医疗疾病：

2.5 免疫缺陷的诊断。 2.6 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能会混淆试验结果，干扰参与者在整个试验期间的参与，或不符合参与者的最佳利益参与，治疗研究者的意见。 例如 不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性。

2.7 在研究药物开始后 12 个月内已知的增加出血风险的凝血病史或有临床意义的出血史。

2.8 基线 MRI 扫描显示肿瘤内或肿瘤周围出血的证据，但 ≤ 1 级且术后或至少连续 2 次 MRI 扫描稳定的证据除外。

2.9 胃肠道出血或任何其他出血/出血事件 CTCAE 等级 > 3 在研究药物开始后的 6 个月内。

2.10 研究药物开始后 1 年内正在进展或需要积极治疗的已知其他恶性肿瘤，仅接受手术治疗的除外（例如 皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌）。

2.11 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（例如使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代肾上腺功能不全或垂体/下丘脑功能障碍等）不被视为全身治疗的一种形式。

2.12 需要类固醇的（非感染性）肺炎病史或当前患有肺炎。

2.13 需要全身治疗的活动性感染。 2.14 已知的精神或物质滥用障碍会干扰配合试验的要求。

2.15 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）并正在接受抗逆转录病毒治疗。

2.16 已知活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎 [例如，检测到丙型肝炎病毒 (HCV) RNA（定性）]。

2.17 骨折后 3 个月内有伤口或溃疡不愈合或再骨折史。

2.18 研究药物开始后 12 个月内的动脉血栓栓塞史。

2.19 研究药物开始后 12 个月内有临床意义的心血管疾病，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、2 级或以上外周血管疾病、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭或门诊药物无法控制的心律失常，经皮腔内冠状动脉血管成形术/支架。

2.20 活动性结核杆菌 (TB) 的已知病史 2.21 已知对任何研究治疗产品和/或其任何赋形剂过敏。

2.22 怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。

之前的治疗：

2.23 已接受过间质近距离放疗、植入化疗、立体定向放射外科手术或通过局部注射或对流增强给药进行的治疗（此排除适用于任何局部给药的治疗，包括瘤内疫苗）。

2.24 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 或针对另一种刺激性或共刺激性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX-40）的药物治疗,CD137)。 （这些疗法针对称为 T 细胞的免疫细胞上的检查点蛋白。PD-1 = 程序性细胞死亡蛋白 1。CTLA-4 = 细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4。OX-40 - 又名 CD134 和 TNFRSF4 = 肿瘤坏死因子受体超家族，成员 4) 2.25 既往接受过血管内皮生长因子 (VEGF) 或 VEGFR 抑制剂治疗，例如贝伐单抗、西地尼布​​、阿柏西普、凡德他尼、XL-184（卡博替尼）、舒尼替尼等（仅限队列 A）

其他药物：

2.26 正在接受任何形式的免疫抑制治疗（例如 在研究药物首次给药前 7 天内，慢性全身性类固醇治疗超过每天 10 毫克泼尼松等效剂量）。

2.27 在开始研究药物（如甲氨蝶呤、氯喹、硫唑嘌呤等）后六个月内接受过全身免疫抑制治疗（方案中所述的全身性皮质类固醇除外）。

2.28 需要在研究药物开始后的 2 周内至少连续 3 天使用定义为地塞米松 > 2 mg/天或生物等效剂量的高剂量全身性皮质类固醇进行治疗。

• 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
• 允许参与者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入性皮质类固醇（全身吸收最小）。
• 允许全身性皮质类固醇的生理替代剂量，即使 > 10 mg/day 泼尼松当量。
• 允许短期使用皮质类固醇来预防或治疗非自身免疫性疾病。

2.29 需要在基线时使用华法林进行抗凝治疗；在开始研究药物之前，患者必须停用华法林或华法林衍生物抗凝剂至少 7 天。 （允许使用低分子肝素进行治疗性或预防性治疗。） 2.30 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。