胎儿接触大麻素：接触、甲基化和神经发育影响

大麻是一种非常受欢迎的娱乐和药用药物。 据估计，美国有 20% 的成年人在过去一个月内使用过大麻，而且这个数字每年都在继续增加。 截至 2018 年，大麻的药用在 33 个州和哥伦比亚特区是合法的。 娱乐用途在 10 个州是合法的，在 15 个州是合法的。 大麻衍生的大麻二酚 (CBD) 在所有州都是合法的。 由于全国各地法律地位的快速变化，对四氢大麻素 (THC) 和 CBD 产品的需求也在迅速增加。 研究表明，在全州范围内合法化后，孕妇和育儿妇女使用大麻的人数显着增加，这可能对这些妇女所生子女的健康和发育产生重大影响。

尽管 THC 被广泛使用，并且人们对 THC 的医疗兴趣越来越大，但研究人员对 THC 及其代谢物的药理学和药代动力学的科学知识存在重大差距。 吸入时，THC 和 CBD 会在几秒钟内达到最大浓度。 生物利用度差异很大，是吸入时间、次数、间隔和抽吸持续时间以及产品可变性的函数。 重要的是，吸烟者的 THC 生物利用度高于非吸烟者。 当 THC 和 CBD 口服时，生物利用度相对较低 (< 20%)。 然而，THC 和 CBD 的亲脂性使得这些化合物在组织分布方面引起了极大的兴趣。 CBD 比 THC 更亲脂，因此更容易被主题应用吸收。 众所周知，四氢大麻酚可以穿过胎盘并到达胎儿]。 THC 和 CBD 的代谢都很复杂。 吸收后，THC 和 CBD 迅速分布到血流量高的组织。 代谢通过 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 在肝脏以及大脑、小肠、心脏和肺中发生。 初级代谢物经历葡萄糖醛酸化或结合反应。 由于药物和代谢物在脂肪中的沉积，消除半衰期延长。

之前的一些流行病学研究表明，报告在怀孕期间使用 THC 的母亲所生的孩子神经发育和行为异常的患病率更高。 虽然这些研究很少，但有一些研究是在全球范围内进行的纵向队列研究。 这些基于调查的流行病学研究报告称，在子宫内接触 THC 的婴儿的执行功能缺陷有所增加。 这些研究还表明，这些儿童在儿童早期和青春期后期的注意力问题和多动症有所增加。 然而，这些研究报告了不一致的结果。 一些人报告了对认知或执行功能的负面影响，而另一些人则报告没有显着变化。 这些差异的一种可能性是，由于自我报告的不可靠性质，基于调查的流行病学研究无法准确捕捉胎儿暴露的确切水平，因此很难准确地将产前暴露水平与神经发育相关联。 这使得需要进行精心设计的定量暴露研究，然后进行纵向神经发育结果测量，以确定产前 THC 使用与儿童发育结果之间的真实相关性。

此前也已经确定，怀孕期间使用大麻可能对发育中的胎儿有害。 事实证明，在新生儿身长或头围没有任何变化的情况下，产前使用 THC 会导致低出生体重，还会增加颤抖和睡眠模式紊乱。 它还与新生儿重症监护病房的安置需求增加有关。 除了人类研究外，动物研究还表明胎儿大脑中的内源性大麻素系统 (ECS) 在发育过程中发生了变化。 ECS 从妊娠 5 周起就存在于发育中的大脑中，是神经元增殖、分化和迁移所必需的。 在开发过程中对该系统的任何更改都可能对进一步的神经开发产生重要影响。 几项研究已经观察到突触后目标选择性的变化、发育中轴突的分化以及在子宫内暴露于 THC 的动物胎儿的 ECS 中的位置破坏。 这些中枢神经系统的改变可能指向在怀孕期间使用大麻的母亲所生孩子的长期神经发育变化。 然而，虽然动物研究能够报告准确的剂量水平，但产前大麻素使用的动物模型通常不能准确反映人类的使用情况。

虽然在动物模型和人体研究中都观察到产前使用大麻对胎儿有一些不利影响，但仍然存在导致这些变化的机制问题。 一些研究提出，在产前使用大麻后，母亲和婴儿可能会发生表观遗传重编程。 先前的研究主要关注产前使用大麻会增加儿童在以后生活中滥用药物的可能性，并发现这些病例与 DNA 甲基化和组蛋白修饰呈正相关。 此外，研究表明，父亲吸食大麻会改变大鼠和人类精子中的 DNA 甲基化，这也可能对发育产生重要影响。 然而，迄今为止，还没有任何研究将产前接触大麻的婴儿的表观遗传变化和神经发育变化联系起来。

此外，许多先前的人体研究是在大麻中的四氢大麻酚含量不如当今市场高的时候进行的，这可能对胎儿的实际接触水平产生重大影响。 评估产前使用大麻对胎儿结局影响的初步研究是在 1990 年代初期进行的，当时美国缴获的大麻中四氢大麻酚的平均效力约为 4%。 最近报告的缉获非法大麻植物材料的效力约为 12%。 此外，在 1995 年至 2014 年间，精神活性 THC 含量与非精神活性大麻二酚含量的比率从大约 14 增加到 80。 这些因素表明需要进行更多更新的研究，以检查目前胎儿接触大麻的高效水平的影响，因为效力的增加可能对发育中的胎儿产生更大的影响。

虽然之前有一些研究专门测量了胎儿接触 THC 的影响，但迄今为止还没有研究评估 CBD 接触对发育中胎儿的影响。 CBD（也称为大麻）据称缺乏具有精神活性的 THC 成分，使其合法、可广泛使用且通常被认为是安全的。CBD 被吹捧为可治疗多种疾病，包括抑郁症、焦虑症、疼痛和癌症。 这些因素，加上强有力的营销活动，很可能导致近年来产前 CBD 使用的增加。 最近对小鼠进行的一项研究发现，CBD 可激活大量 CYPP450 酶。 虽然这些数据是初步的，但 CYPP450 的激活引起了对药物相互作用的关注，并表明 CBD 的生物活性尚未完全了解。 然而，没有发表的研究评估产前使用 CBD 对胎儿结局或神经发育的影响。 此外，许多 CBD 产品已被证明含有不同浓度的 CBD，或被合成大麻素（例如大麻素）污染。 K2，“香料”）或四氢大麻酚。 研究人员将确定孕妇服用的产品的确切成分，以便正确评估发育中胎儿的潜在接触水平。 然后，研究人员会将这种暴露与神经发育结果相关联。