西妥昔单抗、卡培他滨、奥沙利铂和贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌

主要目标：评估在卡培他滨/奥沙利铂/贝伐珠单抗中加入西妥昔单抗治疗晚期 CRC 的疗效，定义为无进展生存期 (PFS)。

次要目标：评估肿瘤反应（CR、PR 或 SD）、反应持续时间、总生存期、毒性特征、生活质量、转化研究。

方法：开放、随机多中心 III 期研究。 患者人数为 750 人。

测试产品：所有周期将每 3 周进行一次。 两个研究组在 6 个周期后将停用奥沙利铂。 卡培他滨的剂量将增加至 1250 mg/m2 b.i.d.从第 7 周期开始。

A 组：卡培他滨 1000 mg/m2 口服 b.i.d.第 1-14 天（6 个周期后 1250 mg/m2），奥沙利铂 130 mg/m2 i.v. 在第 1 天输注 6 个周期，贝伐珠单抗 7.5 mg/kg i.v. 第 1 天输液。

B 组：卡培他滨 1000 mg/m2 口服 b.i.d.第 1-14 天（6 个周期后 1250 mg/m2），奥沙利铂 130 mg/m2 i.v. 在第 1 天输注 6 个周期，贝伐珠单抗 7.5 mg/kg i.v. 第 1 天输液。 西妥昔单抗 400 mg/m2 静脉注射 第 1 周期的第 1 天，之后每周 250 mg/m2 i.v.

治疗和随访的持续时间：治疗持续到疾病进展或不可接受的毒性。 在治疗期间或在怀疑进展的任何其他时间点，将每 9 周评估一次患者的反应。 因疾病进展以外的原因停止治疗后，将每 3 个月对患者进行一次随访，直至疾病进展或死亡。 死亡和/或进展应在发生时报告。

如果化疗（即 卡培他滨和/或奥沙利铂）因毒性原因停药，应继续使用贝伐珠单抗（A 组）或贝伐珠单抗 + 西妥昔单抗（B 组）治疗直至出现进展或不可接受的毒性。 此外，如果在 B 组中由于毒性原因停止化疗加贝伐珠单抗，则应继续使用西妥昔单抗治疗直至出现进展或不可接受的毒性。

评估标准：

功效：所有符合条件的患者都将被纳入分析（意向治疗）。 所有接受 > 9 周治疗（即 3 个周期）的患者都将被视为可评估反应，除非有记录的进展发生得更早。

安全概况：将在每个治疗组中分析安全性。 已接受 ≥ 1 次治疗剂量的患者可评估毒性。 将对安全人群进行评估（已接受治疗，按治疗分配至治疗组）。 临床和实验室毒性/症状学将根据 NCI 通用毒性标准 3.0 版进行分级。 NCI常见毒性标准中未报告的不良事件将分级为：轻度、中度、重度、危及生命。

统计方法：研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。 PFS 曲线将通过 Kaplan Meier 方法构建。 PFS 曲线的比较将通过对数秩检验进行。 类似的方法将用于分析生存期。 所有分析都将根据意向治疗原则进行。

A 组（标准组）的预期中位 PFS 为 11 个月。 B 组（实验组）的 PFS 至少增加 3 个月（风险比降低 21%）。 80% 的功率需要 540 个事件。 需要 740 名患者才能显示出这种差异（>=0.05， 2 尾测试）。 考虑到一些患者不符合资格，总共将包括 750 名患者。

分层参数：

将根据以下参数对患者进行分层：

• 既往辅助治疗（是与否）；
• 受影响的器官数量（1 对 > 1，如果原发肿瘤在原位，这将算作一个器官）；
• 血清 LDH（正常与高于正常）；
• 每个参与机构。

辅助研究：将对纳入患者的肿瘤样本中的预后因素以及循环肿瘤细胞和内皮细胞以及血清蛋白质组学进行辅助研究。