Cetuksymab, kapecytabina, oksaliplatyna i bewacyzumab w zaawansowanym raku jelita grubego

Cel główny: Ocena skuteczności, definiowanej jako przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), dodania cetuksymabu do kapecytabiny/oksaliplatyny/bewacyzumabu w zaawansowanym CRC.

Cele drugorzędne: Ocena odpowiedzi nowotworu (CR, PR lub SD), czasu trwania odpowiedzi, przeżycia całkowitego, profilu toksyczności, jakości życia, badań translacyjnych.

Metodologia: Otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie III fazy. Liczba pacjentów wynosi 750.

Testowane produkty: Wszystkie cykle będą podawane co 3 tygodnie. Oksaliplatyna zostanie odstawiona po 6 cyklach w obu ramionach badania. Dawka kapecytabiny zostanie zwiększona do 1250 mg/m2 dwa razy na dobę. od cyklu 7.

Ramię A: kapecytabina 1000 mg/m2 doustnie dwa razy na dobę w dniach 1-14 (1250 mg/m2 po 6 cyklach), oksaliplatyna 130 mg/m2 i.v. wlew w 1. dobie przez 6 cykli, bewacyzumab 7,5 mg/kg i.v. wlew w dniu 1.

Ramię B: kapecytabina 1000 mg/m2 doustnie dwa razy na dobę w dniach 1-14 (1250 mg/m2 po 6 cyklach), oksaliplatyna 130 mg/m2 i.v. wlew w 1. dobie przez 6 cykli, bewacyzumab 7,5 mg/kg i.v. wlew w dniu 1. Cetuksymab 400 mg/m2 dożylnie dzień 1 cyklu 1, następnie co tydzień 250 mg/m2 i.v.

Czas trwania leczenia i obserwacji: Leczenie kontynuuje się do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci będą oceniani co 9 tygodni pod kątem odpowiedzi podczas leczenia lub w dowolnym innym momencie, gdy podejrzewa się progresję. Po zaprzestaniu leczenia z przyczyn innych niż progresja choroby, pacjenci będą obserwowani co 3 miesiące, aż do wystąpienia progresji lub zgonu. Zgon i/lub progresję choroby należy zgłaszać zawsze, gdy wystąpią.

W przypadku chemioterapii (tj. kapecytabiny i (lub) oksaliplatyny) zostanie przerwane z powodu toksyczności, leczenie bewacyzumabem (ramię A) lub bewacyzumabem + cetuksymabem (ramię B) należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji lub nieakceptowalnej toksyczności. Ponadto, jeśli chemioterapia z bewacyzumabem zostanie przerwana w ramieniu B z powodu toksyczności, leczenie cetuksymabem należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji lub nieakceptowalnej toksyczności.

Kryteria oceny:

Skuteczność: Wszyscy kwalifikujący się pacjenci zostaną włączeni do analizy (zamiar leczenia). Wszyscy pacjenci otrzymujący > 9 tygodni leczenia (tj. 3 cykle) zostaną uznani za kwalifikujących się do oceny odpowiedzi, chyba że udokumentowana progresja wystąpiła wcześniej.

Profil bezpieczeństwa: Bezpieczeństwo zostanie przeanalizowane w każdej grupie terapeutycznej. Pacjentów, którzy otrzymali ≥ 1 dawkę leczniczą, można ocenić pod kątem toksyczności. Ocena zostanie przeprowadzona na populacji bezpieczeństwa (po otrzymaniu leczenia, przydział do grup terapeutycznych jako leczonych). Kliniczna i laboratoryjna toksyczność/objawy zostaną ocenione zgodnie ze wspólnymi kryteriami toksyczności NCI, wersja 3.0. Zdarzenia niepożądane, które nie są zgłaszane we wspólnych kryteriach toksyczności NCI, zostaną sklasyfikowane jako: łagodne, umiarkowane, ciężkie, zagrażające życiu.

Metodologia statystyczna: Głównym punktem końcowym badania jest czas przeżycia bez progresji choroby (PFS). Krzywe PFS zostaną skonstruowane metodą Kaplana-Meiera. Porównania krzywych PFS zostaną przeprowadzone za pomocą testu log-rank. Podobne metody zostaną wykorzystane do analizy czasu przeżycia. Wszystkie analizy będą wykonywane zgodnie z zasadą zamiaru leczenia.

Oczekiwana mediana PFS w ramieniu A (ramię standardowe) wynosi 11 miesięcy. Minimalny wzrost PFS w ramieniu B (ramię eksperymentalne) wyniesie 3 miesiące (zmniejszenie współczynnika ryzyka o 21%). Do 80% mocy potrzeba 540 zdarzeń. Aby wykazać tę różnicę, potrzeba 740 pacjentów (>=0,05, test dwustronny). Aby uwzględnić brak uprawnień u niektórych pacjentów, uwzględnionych zostanie łącznie 750 pacjentów.

Parametry stratyfikacji:

Pacjenci zostaną poddani stratyfikacji pod kątem następujących parametrów:

• Wcześniejsza terapia adjuwantowa (tak lub nie);
• Liczba dotkniętych narządów (1 w porównaniu z > 1, w przypadku guza pierwotnego in situ będzie to liczone jako jeden narząd);
• LDH w surowicy (normalne vs powyżej normy);
• Na uczestniczącą instytucję.

Badania poboczne: Przeprowadzone zostaną badania poboczne czynników prognostycznych w próbkach guza pobranych od włączonych pacjentów, a także krążących komórek nowotworowych i komórek śródbłonka oraz proteomiki surowicy.