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BRAF V600E 突变阳性转移性（IV 期）非小细胞肺癌患者的选择性 BRAF 激酶抑制剂 Dabrafenib 单一疗法每日两次以及与 Dabrafenib 每日两次和 Trametinib 每日一次联合治疗的研究。

2022年4月1日 更新者：Novartis Pharmaceuticals

在 BRAF V600E 突变阳性转移性（IV 期）非小细胞肺癌患者中，BRAF 抑制剂达拉菲尼作为单一药物和与 MEK 抑制剂曲美替尼联合的 II 期研究

这是一项 II 期、多中心、非随机、开放标签研究，旨在评估 dabrafenib 作为单一药物和与曲美替尼联合用于 BRAF 突变晚期非小细胞肺癌患者的 IV 期疾病的疗效、安全性和耐受性细胞肺癌。 对 BRAF V600E 突变进行了集中确认测试，并招募了足够数量的受试者，目的是在三个队列中至少有 125 名集中确认的受试者。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

入组 A（单药治疗人群）的受试者在入组前需要在至少一种基于铂的化疗方案中复发或进展（即 dabrafenib 不亚于转移性疾病的二线治疗）。 允许进行额外的先前抗癌治疗。 受试者接受每日两次 150 mg 推荐剂量的达拉非尼作为单一药物。 队列 A 最初使用计划样本量为 40 名受试者的 2 阶段设计。

入组 B（组合二线人群）的受试者在入组前需要至少接受过一次铂类化疗后复发或进展，但未接受超过 3 次既往全身抗癌治疗（即 dabrafenib/trametinib 是转移性疾病的二线、三线或四线治疗）。 受试者接受了两种药物的推荐剂量（dabrafenib 150 mg，每天两次和 trametinib 2 mg，每天一次）。

参加队列 C（联合一线人群）的受试者之前未接受针对转移性疾病的全身抗癌治疗（即 dabrafenib/trametinib 是转移性疾病的一线治疗药物）。 受试者接受了两种药物的推荐剂量（dabrafenib 150 mg，每天两次和 trametinib 2 mg，每天一次）。

交叉：接受并充分耐受达拉非尼作为单一药物并且继续满足纳入和排除标准（包括联合治疗的附加标准）的受试者可以选择交叉至达拉非尼（150 mg BID）和曲美替尼（2 mg 每天一次） ) 放射学疾病进展时的联合治疗，事先获得医学主管的批准。 如果受试者在交叉时接受少于 150 mg BID 的 dabrafenib，受试者将在开始联合治疗时继续以较低剂量的 dabrafenib。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

177

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 台湾
      • Taichung、台湾、40705
        • Novartis Investigative Site
      • Taipei、台湾
        • Novartis Investigative Site
  • 大韩民国
      • Seoul、大韩民国、120-752
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul、大韩民国、135-710
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul、大韩民国、110-744
        • Novartis Investigative Site
  • 德国
      • Frankfurt/Main、德国、60487
        • Novartis Investigative Site
      • Grosshansdorf、德国、22927
        • Novartis Investigative Site
      • Heidelberg、德国、69126
        • Novartis Investigative Site
      • Moers、德国、47441
        • Novartis Investigative Site
  • 意大利
      • Milano、意大利、20133
        • Novartis Investigative Site
      • Milano、意大利、20141
        • Novartis Investigative Site
      • Orbassano、意大利、10043
        • Novartis Investigative Site
  • 挪威
      • Oslo、挪威、0310
        • Novartis Investigative Site
  • 日本
      • Osaka、日本、534-0021
        • Novartis Investigative Site
      • Tokyo、日本、104-0045
        • Novartis Investigative Site
  • 法国
      • Caen Cedex 9、法国、14033
        • Novartis Investigative Site
      • Lille Cedex、法国、59037
        • Novartis Investigative Site
      • Marseille Cedex 20、法国、13915
        • Novartis Investigative Site
      • Pierre Benite、法国、69495
        • Novartis Investigative Site
      • Saint-Herblain Cedex、法国、44805
        • Novartis Investigative Site
      • Strasbourg Cedex、法国、67091
        • Novartis Investigative Site
      • Toulouse Cedex 9、法国、31059
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif、法国、94805
        • Novartis Investigative Site
  • 美国
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90033
        • Novartis Investigative Site
      • Orange、California、美国、92868
        • Novartis Investigative Site
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、美国、80045
        • Novartis Investigative Site
    • Florida
      • Tampa、Florida、美国、33612
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、美国、21231
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02114
        • Novartis Investigative Site
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Novartis Investigative Site
    • Michigan
      • Ann Arbor、Michigan、美国、48109-5848
        • Novartis Investigative Site
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、美国、63110
        • Novartis Investigative Site
    • New Hampshire
      • Lebanon、New Hampshire、美国、03756
        • Novartis Investigative Site
    • New York
      • New York、New York、美国、10065
        • Novartis Investigative Site
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、美国、43210
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
        • Novartis Investigative Site
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98109
        • Novartis Investigative Site
    • Wisconsin
      • Madison、Wisconsin、美国、53792
        • Novartis Investigative Site
  • 英国
      • London、英国、SW3 6JJ
        • Novartis Investigative Site
      • Oxford、英国、OX3 7LJ
        • Novartis Investigative Site
      • Sutton、英国、SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site
  • 荷兰
      • Amsterdam、荷兰、1081
        • Novartis Investigative Site
      • Groningen、荷兰、9713
        • Novartis Investigative Site
  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙、08036
        • Novartis Investigative Site
      • Barcelona、西班牙、08025
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid、西班牙、28034
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid、西班牙、28006
        • Novartis Investigative Site
      • Malaga、西班牙、29010
        • Novartis Investigative Site
      • Pamplona、西班牙、31008
        • Novartis Investigative Site
      • Sevilla、西班牙、41013
        • Novartis Investigative Site

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 签署书面知情同意书；
  • 经组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌 (NSCLC) IV 期（根据 AJCC 分期第 7 版）；
  • 对于队列 A 和队列 B，在接受至少一种先前批准的晚期/转移性 NSCLC 铂类化疗方案后，记录了肿瘤进展（基于放射学成像）。 如果受试者不耐受或不适合接受基于铂的化疗，则替代化疗剂/方案是可接受的替代品。 参加队列 B 的受试者不能接受超过 3 次针对晚期/转移性 NSCLC 的先前全身治疗（新辅助和辅助治疗不计入先前方案的数量，维持治疗不计为单独的方案）。 队列 C 中的受试者将被要求之前没有接受过针对转移性疾病的全身抗癌治疗（即，dabrafenib/trametinib 将作为转移性疾病的一线治疗）；
  • 根据实体瘤反应评估标准 [RECIST 1.1] 可测量的疾病；
  • 年满 18 岁；
  • 预期寿命至少三个月；
  • 肺癌组织中存在 BRAF V600E 突变。 突变必须在 CLIA 认证的实验室（或同等机构）中进行本地确认。 在登记时必须提供足够数量的肿瘤组织（存档的肿瘤组织，或者如果存档的组织不可用，则为新鲜活检）以进行 BRAF 突变的集中验证；
  • 能够吞咽和保留口服药物；
  • 有生育能力的女性必须在第一次研究治疗前 14 天内进行血清妊娠试验阴性，并同意在研究期间使用有效的避孕措施；注意：由于与 dabrafenib 的潜在药物相互作用，口服避孕药不可靠。
  • 东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效状态为 0-2；
  • 必须具有由以下基线值定义的足够器官功能：

中性粒细胞绝对计数 (ANC) >/=1.5x10^9/L 血红蛋白 >/=9 g/dL 血小板 >/=100x10^9/L 凝血酶原时间/国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 </=1.5xULN （接受抗凝治疗的受试者可能被允许在开始研究治疗之前将 INR 确定在治疗范围内。） 总胆红素 </=1.5 x 正常值上限 (ULN) 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) </= 2.5xULN 血清肌酐 </=1.5 mg/dL（如果血清肌酐 >1.5 mg/dL，使用标准 Cockcroft 和 Gault 计算肌酐清除率；肌酐清除率必须 > 50 mL/min）；肌酐清除率应 >/= 50 mL/min 左心室射血分数 >/= 正常 ECHO 机构下限

  • 法国科目：在法国，只有隶属于或受益于社会保障类别的受试者才有资格纳入本研究
  • 先前在 CLIA 认证的实验室（或同等机构）中确认肺癌组织中存在 EGFR 和 ALK 突变。 具有 EGFR 或 ALK 突变的受试者如果之前分别接受过 EGFR 或 ALK 抑制剂，则符合条件。

排除标准：

  • 在开始研究治疗之前曾接受过 BRAF 抑制剂（包括但不限于达拉非尼、威罗非尼、LGX818 和 XL281/BMS-908662）或 MEK 抑制剂（包括但不限于曲美替尼、AZD6244 和 RDEA119）的治疗（注意：对于队列 A 中的交叉受试者，允许在先使用达拉非尼进行治疗）；
  • 在研究治疗开始前 14 天内接受过包括化学疗法、放射疗法、免疫疗法、生物疗法或大手术在内的抗癌疗法（注意：对于队列 A 中的交叉受试者，允许在开始联合疗法之前 14 天内接受达拉非尼单药疗法）；
  • 在研究药物开始前 14 天或 5 个半衰期（至少 14 天）内使用任何研究性抗癌药物（注意：队列 A 中的交叉受试者允许在开始联合治疗前 14 天内使用达拉非尼单药治疗);
  • 当前正在使用禁用药物或预计在研究治疗期间需要使用任何这些药物。
  • 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.0 版 (NCI CTCAE v4.0) 先前抗癌治疗的 2 级或更高级别的未解决毒性，脱发除外；
  • 存在活动性胃肠道疾病或其他会严重影响药物吸收的疾病。 如果需要澄清某种情况是否会显着影响药物的吸收，请联系 GSK 医疗监督员以获取招募受试者的指导；
  • 已知乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。 可以招募具有清除 HBV 和 HCV 感染实验室证据的受试者；
  • 开始研究治疗前 < 3 年的另一种恶性肿瘤病史或任何确认激活 RAS 突变的恶性肿瘤；例外：在 3 年内患有以下任何恶性肿瘤的受试者（不包括已确认激活 RAS 突变的恶性肿瘤）符合条件：(a) 完全切除皮肤癌的病史，(b) 成功治疗的原位癌，(c)稳定缓解的慢性淋巴细胞淋巴瘤 (CLL)，或 (d) 惰性前列腺癌（定义：临床分期 T1 或 T2a，格里森评分 <= 6，前列腺特异性抗原 [PSA] < 10 ng/mL）不需要或只需要抗-经组织学证实的肿瘤病灶可与肺癌靶病灶和非靶病灶明确区分的激素治疗符合条件
  • 如果脑转移是：
  • 有症状或
  • 接受治疗（手术、放疗）但局部治疗后 3 周临床和放射学不稳定（通过对比增强磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT] 评估），或
  • 无症状且未经治疗但最长尺寸>1 cm
  • 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

校正后的 QT (QTc) 间期 >=480 毫秒 研究治疗首次给药前 6 个月内有急性冠脉综合征（包括心肌梗塞或不稳定型心绞痛）病史 在过去 24 周内接受过冠状动脉血管成形术或支架置入术；纽约心脏协会 (NYHA) 指南定义的当前 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭的病史或证据；治疗难治性高血压定义为收缩压 >140 mmHg 和/或舒张压 >90 mmHg，抗高血压治疗无法控制；超声心动图记录的异常心脏瓣膜形态（> = 2 级）（具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究）。 中度瓣膜增厚的受试者不应参加研究；有心内除颤器的患者 当前有临床意义的不受控制的心律失常的病史或证据；例外：房颤在随机分组前控制 > 30 天的受试者符合条件。

不受控制的医疗条件（即糖尿病、高血压等）、心理、家庭、社会学或地理条件干扰受试者的安全或获得知情同意或不允许遵守协议；不愿意或不能遵循协议中要求的程序；

  • 怀孕或正在哺乳的女性。
  • 已知对与研究治疗药物、其赋形剂和/或二甲亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有立即或迟发的超敏反应或异质性
  • 达拉非尼和曲美替尼联合治疗的其他排除标准（队列 B 和 C 以及从单一疗法交叉到联合疗法的受试者）：
  • 间质性肺病或肺炎病史
  • 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的历史或当前证据。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：队列 A（达拉非尼单药治疗）

参与者接受 Dabrafenib 150mg BID 并继续治疗直至疾病进展、死亡或不可接受的不良事件。

接受 dabrafenib 作为单一药物并充分耐受且继续满足纳入和排除标准的参与者可以选择在放射学疾病进展 4 周内换用 Dabrafenib（150 mg BID）和 Trametinib（2 mg 每天一次）联合治疗事先获得医疗监督员的批准。
药品：达拉非尼
Dabrafenib 研究治疗以 50 mg 和 75 mg 羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 胶囊的形式提供。 每粒胶囊含有 50 毫克或 75 毫克游离碱（以甲磺酸盐形式存在）
其他名称：
  • GSK2118436
  • DRB436
实验性的：队列 B - 双重组合（达拉非尼+曲美替尼）mBRAF V600E
参与者接受 Dabrafenib 150 mg BID 联合 Trametinib 2 mg 每天一次，并继续治疗直至疾病进展、死亡或不可接受的不良事件。
药品：达拉非尼
Dabrafenib 研究治疗以 50 mg 和 75 mg 羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 胶囊的形式提供。 每粒胶囊含有 50 毫克或 75 毫克游离碱（以甲磺酸盐形式存在）
其他名称：
  • GSK2118436
  • DRB436
药品：曲美替尼
Trametinib 研究治疗以 0.5 mg 和 2 mg 片剂形式提供。 每片含 0.5 mg 或 2 mg 曲美替尼母体（以二甲基亚砜溶剂化物形式存在）
其他名称：
  • TMT212
  • GSK1120212
实验性的：队列 C - 双重组合（Dabrafenib + Trametinib）初治 mBRAF V600E
参与者接受 Dabrafenib 150 mg BID 联合 Trametinib 2 mg 每天一次，并继续治疗直至疾病进展、死亡或不可接受的不良事件。
药品：达拉非尼
Dabrafenib 研究治疗以 50 mg 和 75 mg 羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 胶囊的形式提供。 每粒胶囊含有 50 毫克或 75 毫克游离碱（以甲磺酸盐形式存在）
其他名称：
  • GSK2118436
  • DRB436
药品：曲美替尼
Trametinib 研究治疗以 0.5 mg 和 2 mg 片剂形式提供。 每片含 0.5 mg 或 2 mg 曲美替尼母体（以二甲基亚砜溶剂化物形式存在）
其他名称：
  • TMT212
  • GSK1120212

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
总缓解率 (ORR)
大体时间：从研究治疗开始日期到首次记录到完全缓解或部分缓解，评估长达约 50 个月
ORR 定义为研究者根据 RECIST v1 .1 标准评估确认完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的参与者百分比。 具体而言，ORR =（确认最佳总体反应为 CR 或 PR 的受试者数量）除以相应分析人群中的受试者总数。
从研究治疗开始日期到首次记录到完全缓解或部分缓解，评估长达约 50 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
基于当地研究者评估的无进展生存期 (PFS)
大体时间：从研究治疗开始日期到影像学进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，评估长达约 113 个月
无进展生存期 (PFS) 定义为从研究治疗开始日期到首次放射学记录的进展或因任何原因死亡的日期的时间。 如果患者在分析数据截止或开始新的抗肿瘤治疗时没有进展或死亡，则 PFS 在最早的截止日期或开始日期之前的最后一次充分肿瘤评估之日截尾额外的抗肿瘤治疗。 使用实体瘤标准 RECIST v1.1 中的反应评估标准将进展定义为所有测量的目标病灶的直径总和增加 20%，以基线时或之后记录的所有目标病灶的最小直径总和作为参考和/或非目标病变的明确进展和/或新病变的出现。 除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明绝对增加至少 5 毫米。
从研究治疗开始日期到影像学进展日期或任何原因死亡日期，以先到者为准，评估长达约 113 个月
基于当地研究者评估的反应持续时间 (DoR)
大体时间：从首次记录的 CR 或 PR（确认前的反应）证据到记录的疾病进展或因任何原因死亡（以先到者为准），评估长达约 113 个月
反应持续时间 (DoR) 定义为从第一次记录的反应发生（PR 或 CR）到第一次记录的基于 RECIST v1.1 的进展或死亡日期的时间。
从首次记录的 CR 或 PR（确认前的反应）证据到记录的疾病进展或因任何原因死亡（以先到者为准），评估长达约 113 个月
总生存期（OS）
大体时间：从研究治疗开始日期到任何原因死亡日期，评估长达约 113 个月
总生存期 (OS) 定义为从第一次给药到因任何原因死亡的时间。 如果在分析截止时不知道患者已经死亡，则在最后一次联系之日截尾 OS。
从研究治疗开始日期到任何原因死亡日期，评估长达约 113 个月
出现治疗突发不良事件的参与者人数
大体时间：从研究治疗开始日期到 30 天安全性随访，评估长达约 81 个月
不良事件 (AE) 的分布是通过分析治疗中出现的不良事件 (TEAE)、严重不良事件 (TESAE) 和因 AE 导致的死亡的频率，并通过监测相关的临床和实验室安全参数来完成的。
从研究治疗开始日期到 30 天安全性随访，评估长达约 81 个月
达拉非尼的表观清除率 (CL/F)
大体时间：第 3 周、第 6 周、第 12 周和第 18 周
收集参与者的血样用于群体药代动力学分析，包括口服达拉非尼后的表观碱基清除率 (CL/F)。 使用目前批准的分析方法测定血浆样品中达拉非尼的浓度。
第 3 周、第 6 周、第 12 周和第 18 周
Dabrafenib 的口服分布容积 (V/F)
大体时间：第 3 周、第 6 周、第 12 周和第 18 周
收集参与者的血样用于群体药代动力学分析，包括口服达拉非尼后的口服分布容积 (V/F)。 收集参与者的血样用于群体药代动力学分析，包括口服达拉非尼后的表观碱基清除率 (CL/F)。 使用目前批准的分析方法测定血浆样品中达拉非尼的浓度。
第 3 周、第 6 周、第 12 周和第 18 周
曲美替尼的表观清除率 (CL/F)
大体时间：第 3 周、第 6 周、第 12 周和第 18 周
收集参与者的血样用于群体药代动力学分析，包括口服曲美替尼后的表观碱基清除率 (CL/F)。 收集参与者的血样用于群体药代动力学分析，包括口服达拉非尼后的表观碱基清除率 (CL/F)。 使用目前批准的分析方法测定血浆样品中曲美替尼的浓度。
第 3 周、第 6 周、第 12 周和第 18 周
Trametinib 的口服分布容积 (V/F)
大体时间：第 3 周、第 6 周、第 12 周和第 18 周
收集参与者的血样用于群体药代动力学分析，包括口服曲美替尼后的口服分布容积 (V/F)。 使用目前批准的分析方法测定血浆样品中曲美替尼的浓度。
第 3 周、第 6 周、第 12 周和第 18 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Novartis Pharmaceuticals

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2011年8月5日

初级完成 (实际的)

2015年10月1日

研究完成 (实际的)

2021年1月7日

研究注册日期

首次提交

2011年4月7日

首先提交符合 QC 标准的

2011年4月14日

首次发布 (估计)

2011年4月18日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年4月4日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年4月1日

最后验证

2022年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 113928
  • 2011-001161-41 (EudraCT编号)
  • CDRB436E2201 (其他标识符：Novartis)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

诺华致力于与合格的外部研究人员共享患者水平数据的访问权限，并支持符合条件的研究的临床文件。 这些请求由独立审查小组根据科学价值审查和批准。 所提供的所有数据均已匿名处理，以根据适用的法律法规尊重参与试验的患者的隐私。

此试验数据的可用性是根据 www.clinicalstudydatarequest.com 上描述的标准和过程

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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