评估阿司匹林与曲美替尼和达拉非尼联合用药的疗效和安全性

肺癌是我国发病率和死亡率的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%。 V-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）突变在NSCLC中的发生率为1.5%至3.5%，其中BRAF V600约占所有BRAF突变的30-50%，其中以V600E突变最为常见。 携带BRAF V600突变的NSCLC患者预后较差，总生存期（OS）较短。 在药物治疗方面，这些患者并没有获得化疗和免疫治疗更好的临床获益，化疗的无进展生存期（PFS）仅为1.5~4.2 月。 接受免疫检查点抑制剂治疗的 BRAF 突变 NSCLC 患者的 PFS 仅为 3.1 至 5.3 个月。 近年来，靶向治疗的应用为BRAF突变肺癌患者带来了新的希望。 在 II 期临床试验 BRF113928 的三个队列中，BRAF 抑制剂达拉非尼与丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 激酶联合使用，作为单药治疗 BRAF V600E 突变患者（队列 A）具有显着疗效。分别在治疗的患者（队列 B）中使用 MEK）抑制剂曲美替尼（Trametinib），以及在治疗的患者（队列 C）中与曲美替尼（Trametinib）联用。 客观缓解率 (ORR) 分别为 33.0%、63.2% 和 64.0%，PFS 分别为 5.5、9.7 和 14.6 个月。 BRF113928研究表明，Dabrafenib联合Trametinib治疗BRAFV600突变NSCLC患者，无论作为一线治疗还是后线治疗，均具有良好的疗效，且优于BRAF单药靶向治疗。 安全性方面，达拉非尼联合曲美替尼最常见的不良事件（AE）是发热。 B队列和C队列中，各级别发热发生率分别为46%和64%，但以Ⅲ级居多，而3-4级AE发生率相对较低，为2%和11%。 总体来说是安全可控的。 达拉非尼联合曲美替尼引起的发热AE的主要处理方法为：首次出现发热综合征后，患者应停止服用两种药物，并立即开始口服退热治疗。 发烧后仍建议继续用药3天后再停止退烧治疗。 相关退热药物的选择和使用应由医生综合评估，可选择的药物包括非甾体类抗炎药、对乙酰氨基酚、安赛宁等。 目前，最新的NCCN和CSCO均将达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600E突变晚期NSCLC患者的首选一线治疗。 2023年3月，达拉非尼联合曲美替尼进入国家医保目录，减轻患者经济负担。 然而，靶向药物产生耐药性是不可避免的。 研究表明，BRAF/MEK抑制剂的耐药机制主要由PI3K-Akt-mtor和RAS-RAF-MEK通路介导，如细胞周期相关基因改变、PI3K-AKT通路激活、NRAS/KRAS突变等达拉非尼联合曲美替尼耐药机制复杂，靶向药物使用机会较少，也缺乏明确推荐的后续治疗指南，通常采用免疫治疗、化疗等全身治疗。 如何克服耐药机制，延缓耐药，进一步延长达拉非尼联合Trametinib患者的PFS和OS仍需要更多探索。

此前的流行病学研究表明，阿司匹林可以降低某些癌症的发病率，包括肺癌。 来自美国的一项研究纳入了 365 名接受奥希替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中 77 名患者在服用奥希替尼的同时服用了阿司匹林。 结果显示，接受阿司匹林治疗的患者的中位 PFS 为 21.3 个月，明显长于单独接受奥希替尼治疗的患者的中位 PFS 11.6 个月。 然而，接受阿司匹林治疗的患者的中位 OS 低于单独接受奥希替尼治疗的患者，为 32.3 个月。 联合阿司匹林可显着降低患者死亡风险44%，提示EGFR-TKI联合阿司匹林可改善患者的PFS，降低死亡和出血事件的风险。 而同为靶向药物，Dabrafenib联合Trametinib是否可以与阿司匹林联合使用？ 安全性如何？ 阿司匹林联合达拉非尼和曲美替尼能否改善患者的 PFS 和 OS？ 阿司匹林具有解热镇痛作用，而达拉非尼联合曲美替尼最常见的不良反应之一是发热。 达拉非尼联合曲美替尼能否减少发热不良事件的发生？ 目前，在肺癌领域，尚无阿司匹林联合达拉非尼和曲美替尼治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的文献报道。 为了解决上述问题，进一步改善BRAF V600E突变的NSCLC患者的长期生存，我们提出观察性II期研究，评估阿司匹林联合达拉非尼和Trametinib治疗BRAF V600E突变的晚期NSCLC的疗效和安全性。

主要目的：确定阿司匹林联合达拉非尼和曲美替尼的无进展生存时间（PFS）；

次要目标：

A，确定阿司匹林联合 Dabrafenib 和 Trametinib 的 3 年总生存期 (OS)； B、观察阿司匹林联合达拉非尼和曲美替尼的客观缓解率（ORR）； C、观察阿司匹林联合达拉非尼和曲美替尼的疾病控制率（DCR）； D, 观察阿司匹林联合达拉非尼和曲美替尼的退热率。 E, 观察阿司匹林联合达拉非尼和曲美替尼患者发生冠状动脉事件的风险。

受试者接受阿司匹林联合曲美替尼和达拉非尼治疗。 受试者将接受药物观察36个月，除非受试者出现肿瘤进展（恶化）或难以耐受的毒性反应。

治疗药物：达拉非尼 150 mg BID，曲美替尼 2 mg QD，阿司匹林 100 mg/片，1 片/次，QD。

如果参与者在治疗期间出现毒性，应及时中断或调整达拉非尼或曲美替尼。 如果出现严重的药物毒性，参与者必须停药。 如果受试者在给药过程中出现阿司匹林治疗毒性，研究者应及时中断或调整阿司匹林剂量。 如果发生严重的药物毒性，受试者必须停止服用该药物。