甲泼尼龙 N 乙酰半胱氨酸在肝切除术中的应用 (MENHIR)

择期肝切除术主要针对肝脏良性和恶性肿瘤。 恶性肿瘤可能主要出现在肝脏内（肝细胞癌和胆管癌）或代表其他器官恶性肿瘤的转移。 在肝切除术中，术中严重出血的风险是一个主要风险。 为避免大量失血，连续或间歇性夹闭肝动脉和门静脉血管（“Pringle 操作”）是减少出血的有效方法。 然而，因此，缺血和随后的再灌注会导致复杂的代谢、免疫和微血管变化，这些变化可能共同导致肝细胞损伤和功能障碍。 这种称为肝脏缺血再灌注 (IR) 损伤的现象是导致炎症通路激活的复杂多路径过程，其中细胞损伤是由缺血和再灌注阶段发生的事件引起的。 组织损伤的关键机制是对再灌注的强烈和过度的炎症反应。 虽然最初被认为是由先天免疫反应介导的病症，但 IR 损伤也会触发适应性免疫，例如表达细胞因子和趋化因子的活化枯否细胞，从而导致进一步的中性粒细胞活化和募集。 中性粒细胞通过产生一些活性氧 (ROS) 和一些蛋白水解酶对肝脏造成组织损伤。 已经尝试了各种方法和许多药物来减少与血管闭塞持续时间延长相关的 IR 损伤，但没有一种方法和药物是肝切除术方案中的护理标准。 在对文献进行严格审查后，我们考虑了两种药物最有希望的数据：N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 和甲泼尼龙 (MET)。 NAC 似乎在缺血期和早期再灌注期更活跃。 事实上，当血流中断时，细胞三磷酸腺苷 (ATP) 会耗尽，单磷酸腺苷会累积，后者分解代谢为次黄嘌呤，次黄嘌呤被黄嘌呤氧化酶氧化为黄嘌呤，并在此过程中产生 ROS。 谷胱甘肽 (GSH) 是存在于肝脏中的一种抗氧化剂，可防止氧自由基。 在缺氧期间，谷胱甘肽储存被消耗，这容易导致氧化损伤。 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 作为 GSH 的前体，可以补充细胞内 GSH 的储存，它直接清除过氧化氢。 它还显示通过抗炎作用损害人吞噬细胞的趋化性和氧自由基的产生，在体外抑制人肝细胞中细胞因子介导的一氧化氮合酶的诱导，并且可能具有保肝的抗炎机制对抗一氧化氮 (NO) 的氧化损伤。 因此，有大量实验工作评估 NAC 在肝脏 I/R 损伤中的作用，但这些研究在患者方面规模较小，更重要的是，它们使用了广泛不同的给药方案。 然而，只有一项小型研究描述了对接受肝切除术的患者进行的随机对照试验的结果。 因此，我们决定，在“先验”样本功效计算之后，研究 NAC 对接受肝切除术的患者的影响移植。 我们决定与 NAC 一起研究 MET 的作用，MET 是一种糖皮质激素类固醇，可作为抗炎剂，减少实验性肝脏 IR 损伤中的炎症标志物和凋亡细胞计数。 据我们所知，只有三项已发表的研究评估了 MET 在肝切除术中的作用，但其中只有一项与转氨酶（AST 和 ALT）的显着降低有关。 基本假设是随着肝切除范围和/或血管阻塞持续时间的增加，甲泼尼龙的保护作用可能会变得更加明显。 因此，研究人员设计了一项具有足够样本量的随机对照试验，目的是在干预组（一个使用 NAC 和一个使用 MET）中识别与安慰剂组相比，ALT 和 AST (100U/L) 在统计学上显着降低。 没有分层计划。 计划进行两项比较 实验性 (MET+NAC) 与 标准和 MET 与 NAC。 计划采用 MET:NAC:STD=1:1:1 的随机化比例；因此，对于实验 (EXP) 与标准 (STD) 比较，分配比率为 2:1。 为了验证 EXP (MET+NAC) 的优越性，假设标准治疗的 ALT 平均值为 800 单位，标准偏差 (SD) 为 100，如文献中所报道。 研究人员决定考虑对实验性处理减少 100 的兴趣，从而认为 700 的值是可取的。 考虑到 0.025 的 α 值（单侧）和 90% 的功效，总共需要 48 名可评估患者（每组 16 名）。 如果测试结果显示 EXP 臂 (MET+NAC) 在统计上具有显着优势，则该研究将仅继续 MET 和 NAC 的累积，目的是比较 MET 与 NAC，考虑 50 个单位的兴趣差异， α 值为 0.05（双侧），功效为 80%。 还需要招募 94 名患者，总共 126 名可评估患者可用于 MET 与 NAC 的比较。 总样本量为 142（63 人接受 MET 治疗，63 人接受 NAC 治疗，16 人接受标准治疗）。