Метилпреднизолон N ацетилцистеин при резекциях печени (MENHIR)

Плановая резекция печени выполняется в основном при доброкачественных и злокачественных опухолях печени. Злокачественные опухоли могут возникать преимущественно в пределах печени (гепатоцеллюлярная карцинома и холангиокарцинома) или представлять собой метастазы злокачественных новообразований других органов. Во время резекции печени риск тяжелого интраоперационного кровотечения представляет собой основной риск. Чтобы избежать массивной кровопотери, эффективным методом уменьшения кровотечения является непрерывное или периодическое пережатие печеночной артерии и воротной вены («маневр Прингла»). Однако, как следствие, ишемия и последующая реперфузия приводят к сложным метаболическим, иммунологическим и микрососудистым изменениям, которые вместе могут способствовать повреждению и дисфункции гепатоцитов. Это явление, известное как ишемически-реперфузионное (ИР) повреждение печени, представляет собой сложный многопутевой процесс, ведущий к активации воспалительных путей, при котором клеточное повреждение возникает в результате событий, происходящих как во время ишемической, так и во время реперфузионной фазы. Ключевым механизмом повреждения тканей является интенсивная и чрезмерная воспалительная реакция на реперфузию. Хотя первоначально считалось состоянием, опосредованным врожденными иммунными реакциями, повреждение ИР также запускает адаптивный иммунитет, такой как активированные клетки Купфера, которые экспрессируют цитокины и хемокины, что приводит к дальнейшей активации и рекрутированию нейтрофилов. Нейтрофилы вызывают повреждение тканей печени за счет образования некоторых активных форм кислорода (АФК) и некоторых протеолитических ферментов. Различные методы и многие фармакологические агенты были предприняты для уменьшения повреждения ИР, связанного с длительной окклюзией сосудов, но ни один из них не является стандартом лечения в протоколах резекции печени. После жесткого обзора литературы мы рассмотрели наиболее многообещающие данные по двум препаратам: N-ацетилцистеину (НАЦ) и метилпреднизолону (МЕТ). NAC, по-видимому, более активен в ишемическую фазу и в ранний реперфузионный период. Фактически, когда кровоток прерывается, клеточный аденозинтрифосфат (АТФ) истощается и происходит накопление аденозинмонофосфата, который катаболизируется до гипоксантина, который окисляется до ксантина ферментом ксантиноксидазой, генерируя АФК в процессе. Глутатион (GSH), антиоксидант, присутствующий в печени, обеспечивает защиту от свободных радикалов кислорода. Во время гипоксии расходуются запасы GSH, что предрасполагает к окислительному повреждению. N-ацетилцистеин (NAC) служит предшественником GSH и может пополнять внутриклеточные запасы GSH, он непосредственно очищает перекись водорода. Также было показано, что он нарушает хемотаксис и образование кислородных радикалов фагоцитарными клетками человека посредством противовоспалительного действия, ингибирует опосредованную цитокинами индукцию синтазы оксида азота в гепатоцитах человека in vitro и, вероятно, обладает противовоспалительным механизмом гепатозащиты. против окислительного повреждения оксидом азота (NO). Таким образом, имеется значительный объем экспериментальных работ, оценивающих роль NAC в повреждении I/R печени, но эти исследования невелики с точки зрения пациентов, и, что более важно, они используют широко разрозненный диапазон протоколов введения. Тем не менее, есть только одно небольшое исследование, описывающее результаты рандомизированного контролируемого исследования у пациентов, перенесших резекцию печени. Таким образом, мы решили, после «априорного» расчета мощности выборки, исследовать эффект NAC у пациентов, подвергшихся резекции печени, систематически выполняемой с помощью «приема Прингла» с использованием той же нагрузочной дозы и последующей инфузии некоторых рандомизированных клинических испытаний в печени. трансплантация. Вместе с NAC мы решили исследовать эффекты MET, который представляет собой глюкокортикоидный стероид, который действует как противовоспалительное средство, снижая маркеры воспаления и количество апоптотических клеток при экспериментальном повреждении печени IR. Насколько нам известно, есть только три опубликованных исследования, в которых оценивалась роль МЕТ при резекции печени, но только одно из них было связано со значительным снижением ферментов трансаминаз (АСТ и АЛТ). Основная гипотеза состоит в том, что защитные эффекты метилпреднизолона могут становиться более очевидными по мере увеличения степени резекции печени и/или продолжительности окклюзии сосудов. Поэтому исследователи разработали рандомизированное контролируемое исследование с адекватным размером выборки с целью выявления в группах вмешательства, одной с NAC и одной с МЕТ, статистически значимого снижения АЛТ и АСТ (100 ЕД/л) по сравнению с группой плацебо. Стратификации не планируется. Запланированы два сравнения Экспериментальное (МЕТ+NAC) vs. Стандарт и MET по сравнению с NAC. Запланировано соотношение рандомизации MET:NAC:STD=1:1:1; поэтому для сравнения экспериментального (EXP) и стандартного (STD) коэффициента распределения будет 2:1. Для проверки превосходства EXP (MET+NAC) предполагалось, что при стандартном лечении среднее значение ALT составляет 800 единиц со стандартным отклонением (SD) 100, как сообщалось в литературе. исследователи решили счесть интересным снижение на 100 для экспериментальных обработок, что привело к тому, что значение 700 было бы желательным. Учитывая значение α 0,025 (одностороннее) и мощность 90%, всего требуется 48 поддающихся оценке пациентов (по 16 в каждой группе). Если результаты теста приводят к статистически значимому преимуществу для групп EXP (MET+NAC), исследование продолжит начисление только для MET и NAC с целью сравнения MET и NAC, учитывая процентную разницу в 50 единиц, с значение α 0,05 (двустороннее) и мощность 80%. Далее необходимо зарегистрировать 94 пациента, чтобы в общей сложности было 126 поддающихся оценке пациентов, доступных для сравнения MET и NAC. Общий размер выборки составит 142 человека (63, получавших МЕТ, 63, получавших NAC, и 16, получавших стандартную терапию).