Metilprednizolon N Acetilcisztein májreszekciókban (MENHIR)

Az elektív májreszekciót főként jóindulatú és rosszindulatú májdaganatok esetén végezzük. A rosszindulatú daganatok elsősorban a májban keletkezhetnek (hepatocelluláris karcinóma és cholangiocarcinoma), vagy más szervek rosszindulatú daganataiból származó áttétek. A májreszekció során a súlyos intraoperatív vérzés kockázata komoly kockázatot jelent. A súlyos vérveszteség elkerülése érdekében a májartéria és a portális véna folyamatos vagy időszakos vaszkuláris összeszorítása ("Pringle manőver") hatékony módszer a vérzés csökkentésére. Ennek következtében azonban az ischaemia és az azt követő reperfúzió összetett metabolikus, immunológiai és mikrovaszkuláris változásokat eredményez, amelyek együttesen hozzájárulhatnak a hepatocelluláris károsodáshoz és diszfunkcióhoz. Ez a jelenség, amelyet a máj ischaemia-reperfúziós (IR) sérüléseként ismernek, egy összetett, többutas folyamat, amely gyulladásos utak aktiválódásához vezet, amelyben a sejtkárosodás mind az ischaemiás, mind a reperfúziós fázis során fellépő események eredménye. A szövetkárosodás kulcsmechanizmusa a reperfúzióra adott intenzív és túlzott gyulladásos válasz. Bár kezdetben veleszületett immunválaszok által közvetített állapotnak tekintették, az IR-sérülés adaptív immunitást is kivált, például aktivált Kupffer-sejteket, amelyek citokineket és kemokineket expresszálnak, és ezáltal további neutrofilek aktiválódásához és toborzásához vezetnek. A neutrofilek szövetkárosodást okoznak a májban néhány reaktív oxigénfaj (ROS) és bizonyos proteolitikus enzimek létrehozásával. Különféle módszerekkel és számos farmakológiai szerrel próbálták csökkenteni az érelzáródás elhúzódásával járó infravörös károsodást, a májreszekciós protokollokban senki sem standard ellátás. Az irodalom alapos áttekintése után a legígéretesebb adatokat két gyógyszerrel kapcsolatban vettük figyelembe: az N-acetilciszteint (NAC) és a metilprednizolont (MET). A NAC aktívabbnak tűnik az ischaemiás fázisban és a korai reperfúziós periódusban. Valójában, amikor a véráramlás megszakad, a celluláris adenozin-trifoszfát (ATP) kimerül, és felhalmozódik az adenozin-monofoszfát, amely hipoxantinná katabolizálódik, amelyet a xantin-oxidáz enzim xantinná oxidál, és a folyamat során ROS-t generál. A glutation (GSH), amely a májban jelenlévő antioxidáns, védelmet nyújt az oxigén szabad gyökök ellen. A hipoxia során a GSH-raktárak elfogynak, ami hajlamosít az oxidatív károsodásra. Az N-acetilcisztein (NAC) a GSH prekurzoraként szolgál, és képes feltölteni az intracelluláris GSH-raktárakat, közvetlenül megköti a hidrogén-peroxidot. Kimutatták továbbá, hogy gyulladáscsökkentő hatása révén károsítja a kemotaxit és az oxigéngyökök emberi fagocita sejtek általi termelését, in vitro gátolja a nitrogén-monoxid-szintáz citokin által közvetített indukcióját humán hepatocitákban, és valószínűleg gyulladásgátló májvédő mechanizmussal rendelkezik. nitrogén-monoxid (NO) okozta oxidatív károsodás ellen. Tehát jelentős mennyiségű kísérleti munka folyik a NAC máj I/R károsodásban betöltött szerepének értékelésére, de ezek a vizsgálatok kicsik a betegek számát tekintve, és ami még fontosabb, az adagolási protokollok széles skáláját alkalmazzák. Mindazonáltal csak egy kis vizsgálat létezik, amely leírja egy randomizált, kontrollos vizsgálat eredményét májreszekción átesett betegeknél. Így az „a priori” mintateljesítmény-számítás után úgy döntünk, hogy megvizsgáljuk a NAC hatását azoknál a betegeknél, akiknél szisztematikusan a „Pringle-manőverrel” végrehajtott májreszekciót végezték el, ugyanazzal a telítődózissal, majd valamilyen randomizált klinikai vizsgálattal a májban. átültetés. A NAC-val közösen elhatározzuk, hogy megvizsgáljuk a MET hatását, amely egy glükokortikoid szteroid, amely gyulladásgátló szerként működik, csökkenti a gyulladásos markereket és az apoptotikus sejtszámot kísérleti máj IR károsodásban. Tudomásunk szerint mindössze három publikált tanulmány vizsgálta a MET szerepét a májreszekcióban, de ezek közül csak egy volt összefüggésben a transzamináz enzimek (AST és ALT) jelentős csökkenésével. Az alaphipotézis az, hogy a metilprednizolon védő hatása nyilvánvalóbbá válhat a májreszekció mértékének és/vagy az érelzáródás időtartamának növekedésével. Ezért a kutatók egy randomizált, kontrollált vizsgálatot terveztek megfelelő mintamérettel, azzal a céllal, hogy felismerjék az intervenciós csoportokban, egy NAC-val és egy MET-rel rendelkező csoportban az ALT és az AST statisztikailag szignifikáns csökkenését (100 U/L) a placebocsoporthoz képest. Nem terveznek rétegzést. Két összehasonlítást terveznek Kísérleti (MET+NAC) vs. Standard és MET kontra NAC. A MET:NAC:STD=1:1:1 randomizációs arányt tervezik; a Kísérleti (EXP) vs Standard (STD) összehasonlításnál az allokációs arány tehát 2:1. Az EXP (MET+NAC) felülmúlásának igazolására azt feltételeztük, hogy a standard kezelés mellett az ALT átlagértéke 800 egység volt, 100 szórással (SD), amint azt az irodalomban közölték. a vizsgálók úgy döntöttek, hogy a kísérleti kezelések esetében 100-as csökkentést tartanak fontosnak, ami 700-as értéket tart kívánatosnak. Figyelembe véve a 0,025 (egyoldali) α-értéket és a 90%-os hatványt, összesen 48 értékelhető betegre van szükség (16 mindkét karon). Ha a teszt statisztikailag szignifikáns előnyt eredményez az EXP karok (MET+NAC) esetében, a vizsgálat csak a MET és a NAC esetében folytatja az elhatárolást azzal a céllal, hogy összehasonlítsa a MET-et a NAC-val, figyelembe véve az 50 egységnyi érdekes különbséget. α értéke 0,05 (kétoldalas) és 80%-os teljesítmény. További 94 Pt-t kell bejegyezni összesen 126 értékelhető beteg számára, akik rendelkezésre állnak a MET és a NAC összehasonlításához. A teljes mintanagyság 142 lesz (63 MET-mel, 63 NAC-val és 16 standard terápiával kezelt).