Méthylprednisolone N Acétylcystéine dans les résections hépatiques (MENHIR)

La résection hépatique élective est pratiquée principalement pour les tumeurs hépatiques bénignes et malignes. Les tumeurs malignes peuvent survenir principalement dans le foie (carcinome hépatocellulaire et cholangiocarcinome) ou représenter des métastases de tumeurs malignes d'autres organes. Lors d'une résection hépatique, le risque d'hémorragie peropératoire sévère représente un risque majeur. Pour éviter une perte de sang massive, le clampage vasculaire continu ou intermittent de l'artère hépatique et de la veine porte ("manœuvre de Pringle") est une méthode efficace pour réduire les hémorragies. Cependant, en conséquence, l'ischémie et la reperfusion subséquente entraînent des modifications métaboliques, immunologiques et microvasculaires complexes, qui, ensemble, pourraient contribuer à des dommages et à un dysfonctionnement hépatocellulaires. Ce phénomène, connu sous le nom de lésion d'ischémie-reperfusion (IR) du foie, est un processus complexe à voies multiples conduisant à l'activation des voies inflammatoires, dans lequel la lésion cellulaire résulte d'événements survenant à la fois pendant les phases ischémique et de reperfusion. Le mécanisme clé de la lésion tissulaire est la réponse inflammatoire intense et excessive à la reperfusion. Bien qu'initialement considérée comme une condition médiée par des réponses immunitaires innées, la lésion IR déclenche également une immunité adaptative, telle que les cellules de Kupffer activées qui expriment des cytokines et des chimiokines, entraînant ainsi une activation et un recrutement supplémentaires des neutrophiles. Les neutrophiles infligent des lésions tissulaires au foie par la génération de certaines espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de certaines enzymes protéolytiques. Diverses méthodes et de nombreux agents pharmacologiques ont été tentés pour diminuer la lésion IR associée à une durée prolongée d'occlusion vasculaire, personne n'est une norme de soins dans les protocoles de résection hépatique. Après une revue approfondie de la littérature, nous avons examiné les données les plus prometteuses sur deux médicaments : la N-acétylcystéine (NAC) et la méthylprednisolone (MET). La NAC semble plus active en phase ischémique et en période de reperfusion précoce. En fait, lorsque le flux sanguin est interrompu, l'adénosine triphosphate cellulaire (ATP) est épuisée et il y a une accumulation d'adénosine monophosphate, qui est catabolisée en hypoxanthine qui est oxydée en xanthine par l'enzyme xanthine oxydase, générant des ROS dans le processus. Le glutathion (GSH), qui est un antioxydant présent dans le foie, offre une protection contre les radicaux libres d'oxygène. Pendant l'hypoxie, les réserves de GSH sont consommées, ce qui prédispose aux lésions oxydatives. La N-acétylcystéine (NAC) sert de précurseur au GSH et peut reconstituer les réserves intracellulaires de GSH, elle récupère directement le peroxyde d'hydrogène. Il a également été démontré qu'il altère la chimiotaxie et la génération de radicaux oxygène par les cellules phagocytaires humaines par une action anti-inflammatoire, inhibe l'induction médiée par les cytokines de l'oxyde nitrique synthase dans les hépatocytes humains in vitro et a probablement un mécanisme anti-inflammatoire d'hépatoprotection contre les dommages oxydatifs de l'oxyde nitrique (NO). Il existe donc un nombre important de travaux expérimentaux évaluant le rôle de la NAC dans les lésions hépatiques d'I/R, mais ces études sont de petite taille en termes de patients et, plus important encore, elles utilisent une gamme très disparate de protocoles d'administration. Pourtant, il n'y a qu'une seule petite étude décrivant les résultats d'un essai contrôlé randomisé chez des patients subissant une résection hépatique. Ainsi, nous décidons, après le calcul de la puissance de l'échantillon « a priori », d'étudier l'effet de la NAC chez les patients soumis à une résection hépatique systématiquement réalisée avec la « manœuvre de Pringle » en utilisant la même dose de charge et la perfusion ultérieure de certains essais cliniques randomisés dans le foie. transplantation. En collaboration avec NAC, nous décidons d'étudier les effets de MET, qui est un stéroïde glucocorticoïde qui agit comme un agent anti-inflammatoire, réduisant les marqueurs inflammatoires et le nombre de cellules apoptotiques dans les lésions expérimentales de l'IR hépatique. À notre connaissance, seules trois études publiées ont évalué le rôle de la MET dans la résection hépatique, mais une seule d'entre elles était associée à une diminution significative des enzymes transaminases (AST et ALT). L'hypothèse de base est que les effets protecteurs de la méthylprednisolone peuvent devenir plus apparents à mesure que l'étendue de la résection hépatique et/ou la durée de l'occlusion vasculaire augmentent. Par conséquent, les enquêteurs ont conçu un essai contrôlé randomisé avec une taille d'échantillon adéquate dans le but de reconnaître dans les groupes d'intervention, l'un avec NAC et l'autre avec MET, une réduction statistiquement significative de l'ALT et de l'AST (100U/L) par rapport au groupe placebo. Aucune stratification n'est prévue. Deux comparaisons sont prévues Expérimental (MET+NAC) vs. Standard et MET vs NAC. Un ratio de randomisation MET:NAC:STD=1:1:1 est prévu ; pour la comparaison Experimental (EXP) Vs Standard (STD), le rapport d'allocation est donc de 2:1. Afin de vérifier la supériorité de l'EXP (MET+NAC), il a été supposé qu'avec le traitement standard, la valeur moyenne de l'ALT était de 800 unités avec un écart type (SD) de 100, comme indiqué dans la littérature. les investigateurs ont décidé de considérer d'intérêt une réduction de 100 pour les traitements expérimentaux conduisant à considérer une valeur de 700 comme souhaitable. En considérant une valeur α de 0,025 (unilatérale) et une puissance de 90 %, un total de 48 patients évaluables est requis (16 dans chaque bras). Si le test aboutit à un avantage statistiquement significatif pour les bras EXP (MET+NAC), l'étude poursuivra l'accumulation pour MET et NAC uniquement, dans le but de comparer MET vs NAC, en considérant une différence d'intérêt de 50 unités, avec valeur α de 0,05 (recto-verso) et une puissance de 80 %. En outre, 94 pts doivent être recrutés pour un total de 126 patients évaluables disponibles pour la comparaison entre MET et NAC. La taille totale de l'échantillon sera de 142 (63 traités avec MET, 63 traités avec NAC et 16 traités avec un traitement standard).