간 절제술에서 Methylprednisolone N Acetylcysteine (MENHIR)

선택적 간 절제술은 주로 양성 및 악성 간 종양에 대해 수행됩니다. 악성 종양은 주로 간 내에서 발생하거나(간세포 암종 및 담관암종) 다른 장기의 악성 종양으로 인한 전이를 나타낼 수 있습니다. 간 절제술 동안 심각한 수술 중 출혈의 위험은 주요 위험을 나타냅니다. 막대한 혈액 손실을 피하기 위해 간동맥과 간문맥의 연속적 또는 간헐적 혈관 클램핑('프링글법')은 출혈을 줄이는 효율적인 방법입니다. 그러나 결과적으로 허혈 및 후속 재관류는 복잡한 대사, 면역학적 및 미세혈관 변화를 초래하며, 이는 함께 간세포 손상 및 기능 장애에 기여할 수 있습니다. 간의 허혈-재관류(IR) 손상으로 알려진 이 현상은 염증 경로의 활성화로 이어지는 복잡한 다중 경로 과정이며, 여기서 세포 손상은 허혈 및 재관류 단계 모두에서 발생하는 사건으로 인해 발생합니다. 조직 손상의 주요 메커니즘은 재관류에 대한 강렬하고 과도한 염증 반응입니다. 처음에는 선천적 면역 반응에 의해 매개되는 상태로 간주되었지만 IR 손상은 사이토카인과 케모카인을 발현하는 활성화된 쿠퍼 세포와 같은 적응 면역을 유발하여 추가 호중구 활성화 및 모집을 유도합니다. 호중구는 일부 반응성 산소 종(ROS) 및 일부 단백질 분해 효소의 생성을 통해 간에 조직 손상을 입힙니다. 연장된 혈관 폐색 기간과 관련된 IR 손상을 감소시키기 위해 다양한 방법 및 많은 약리학적 제제가 시도되었으며, 아무도 간 절제를 위한 프로토콜에서 치료의 표준이 아닙니다. 문헌을 철저히 검토한 후 NAC(N-acetylcysteine)와 MET(Methylprednisolone)라는 두 약물에 대한 가장 유망한 데이터를 고려했습니다. NAC는 허혈 단계와 초기 재관류 기간에 더 활동적인 것으로 보입니다. 실제로 혈류가 중단되면 세포의 아데노신 삼인산(ATP)이 고갈되고 아데노신 일인산이 축적되는데, 이는 하이포크산틴으로 이화되고 효소 크산틴 옥시다제에 의해 크산틴으로 산화되어 그 과정에서 ROS를 생성합니다. 간에 존재하는 항산화제인 글루타티온(GSH)은 활성산소로부터 보호합니다. 저산소 상태에서는 GSH 저장소가 소모되어 산화 손상을 일으키기 쉽습니다. NAC(N-acetylcysteine)는 GSH의 전구체 역할을 하며 세포 내 GSH 저장을 보충할 수 있으며 과산화수소를 직접 제거합니다. 또한 항염증 작용을 통해 인간 식세포에 의한 화학 요법 및 산소 라디칼 생성을 손상시키고 시험관 내에서 인간 간세포에서 산화질소 합성 효소의 사이토카인 매개 유도를 억제하며 아마도 간 보호의 항염증 메커니즘을 갖는 것으로 나타났습니다. 산화질소(NO)로 인한 산화 손상 방지. 따라서 간 I/R 손상에서 NAC의 역할을 평가하는 실험 작업의 실질적인 본체가 있지만 이러한 연구는 환자 측면에서 소규모이며 더 중요하게는 광범위하게 다른 범위의 투여 프로토콜을 사용합니다. 그러나 간 절제술을 받는 환자를 대상으로 한 무작위 대조 시험의 결과를 설명하는 소규모 연구는 단 하나뿐입니다. 따라서, 우리는 '선험적' 표본 검정력 계산 후, 동일한 부하 용량을 사용하여 '프링글 요법'으로 체계적으로 수행된 간 절제술을 받은 환자에서 NAC의 효과를 조사하기로 결정하고 간에서 일부 무작위 임상 시험을 후속 주입합니다. 이식. NAC와 함께 실험적인 간 IR 손상에서 항염증제 역할을 하는 글루코코르티코이드 스테로이드인 MET의 효과를 조사하기로 결정했습니다. 우리가 아는 한, 간 절제술에서 MET의 역할을 평가한 발표된 연구는 3건에 불과했지만 그 중 1건만이 트랜스아미나제 효소(AST 및 ALT)의 상당한 감소와 관련이 있었습니다. 기본 가설은 Methylprednisolone의 보호 효과가 간 절제 범위 및/또는 혈관 폐색 기간이 증가함에 따라 더 분명해질 수 있다는 것입니다. 따라서 연구자들은 위약 그룹과 비교하여 통계적으로 유의한 ALT 및 AST 감소(100U/L)를 중재 그룹(NAC 그룹과 MET 그룹)에서 인식하기 위해 적절한 표본 크기로 무작위 대조 시험을 설계했습니다. 계층화가 계획되어 있지 않습니다. 실험적(MET+NAC) 대 표준 및 MET 대 NAC. 무작위화 비율 MET:NAC:STD=1:1:1이 계획되어 있습니다. 따라서 실험(EXP) 대 표준(STD) 비교의 할당 비율은 2:1입니다. EXP(MET+NAC)의 우월성을 검증하기 위해 문헌에 보고된 바와 같이 표준 치료에서 ALT의 평균값은 표준 편차(SD)가 100인 800 단위라고 가정했습니다. 조사자들은 바람직한 것으로 700의 값을 고려하도록 유도하는 실험적 처리에 대해 100의 감소를 고려하기로 결정하였다. α 값 0.025(단측) 및 검정력 90%를 고려하면 총 48명의 평가 가능한 환자(각 팔에 16명)가 필요합니다. 테스트 결과가 EXP 암(MET+NAC)에 대해 통계적으로 유의미한 이점이 있는 경우, 연구는 50단위의 관심 차이를 고려하여 MET와 NAC를 비교할 목적으로 MET 및 NAC에 대해서만 발생을 계속할 것입니다. α 값은 0.05(양측)이고 검정력은 80%입니다. MET와 NAC의 비교에 사용할 수 있는 총 126명의 평가 가능한 환자에 대해 추가 94명의 Pt가 등록되어야 합니다. 총 표본 크기는 142명(MET로 치료한 63명, NAC로 치료한 63명, 표준 요법으로 치료한 16명)이 될 것입니다.