Metylprednisolon N Acetylcystein vid leverresektioner (MENHIR)

Elektiv leverresektion utförs främst för benigna och maligna levertumörer. De maligna tumörerna kan uppstå primärt i levern (hepatocellulärt karcinom och kolangiokarcinom) eller representera metastaser från maligniteter i andra organ. Vid leverresektion utgör risken för allvarliga intraoperativa blödningar en stor risk. För att undvika massiv blodförlust är kontinuerlig eller intermittent vaskulär klämning av leverartären och portvenen ('Pringle-manöver') en effektiv metod för att minska blödningar. Men som en konsekvens resulterar ischemi och efterföljande reperfusion i komplexa metaboliska, immunologiska och mikrovaskulära förändringar, som tillsammans kan bidra till levercellsskada och dysfunktion. Detta fenomen, känt som ischemi-reperfusionsskada (IR) i levern, är en komplex flervägsprocess som leder till aktivering av inflammatoriska vägar, där cellskada är ett resultat av händelser som inträffar under både den ischemiska och reperfusionsfasen. Nyckelmekanismen för vävnadsskada är det intensiva och överdrivna inflammatoriska svaret på reperfusion. Även om det ursprungligen ansågs vara ett tillstånd som medierats av medfödda immunsvar, utlöser IR-skada även adaptiv immunitet, såsom aktiverade Kupffer-celler som uttrycker cytokiner och kemokiner, vilket leder till ytterligare aktivering och rekrytering av neutrofiler. Neutrofiler orsakar vävnadsskada på levern genom generering av några reaktiva syrearter (ROS) och av vissa proteolytiska enzymer. Olika metoder och många farmakologiska medel har försökts för att minska IR-skadan associerad med förlängd varaktighet av vaskulär ocklusion, ingen är en standardvård i protokoll för leverresektion. Efter en hård genomgång av litteraturen ansåg vi de mest lovande uppgifterna om två läkemedel: N-acetylcystein (NAC) och metylprednisolon (MET). NAC verkar mer aktiv i ischemisk fas och i den tidiga reperfusionsperioden. Faktum är att när blodflödet avbryts är cellulärt adenosintrifosfat (ATP) utarmat och det finns en uppbyggnad av adenosinmonofosfat, som kataboliseras till hypoxantin som oxideras till xantin av enzymet xantinoxidas, vilket genererar ROS i processen. Glutation (GSH), som är en antioxidant som finns i levern, erbjuder skydd mot fria syreradikaler. Under hypoxi förbrukas GSH-lager, vilket predisponerar för oxidativ skada. N-acetylcystein (NAC) fungerar som en föregångare till GSH och kan fylla på intracellulära GSH-lager, det tar direkt upp väteperoxid. Det har också visat sig försämra cellgifter och generering av syreradikaler av mänskliga fagocytiska celler genom en antiinflammatorisk verkan, hämma cytokinmedierad induktion av kväveoxidsyntas i mänskliga hepatocyter in vitro och har förmodligen en antiinflammatorisk mekanism för leverskydd. mot oxidativ skada från kväveoxid (NO). Så det finns en stor mängd experimentellt arbete som utvärderar rollen av NAC vid lever I/R-skada, men dessa studier är små när det gäller patienter, och ännu viktigare använder de ett vitt skilda spektrum av administreringsprotokoll. Ändå finns det bara en liten studie som beskriver resultatet av en randomiserad kontrollerad studie på patienter som genomgår leverresektion. Sålunda beslutar vi, efter "a priori" provstyrkeberäkningen, att undersöka effekten av NAC hos patienter som genomgått leverresektion som systematiskt utförs med "Pringle-manövern" med samma laddningsdos och efterföljande infusion av någon randomiserad klinisk prövning i levern transplantation. Tillsammans med NAC beslutar vi oss för att undersöka effekterna av MET, som är en glukokortikoidsteroid som fungerar som ett antiinflammatoriskt medel, vilket minskar inflammatoriska markörer och apoptotiska cellantal vid experimentell leverskada IR. Såvitt vi vet finns det bara tre publicerade studier som utvärderade rollen av MET vid leverresektion, men endast en av dem var associerad med en signifikant minskning av transaminasenzymer (AST och ALT). Den grundläggande hypotesen är att de skyddande effekterna av metylprednisolon kan bli mer uppenbara när omfattningen av leverresektion och/eller varaktigheten av vaskulär ocklusion ökar. Därför utformade utredarna en randomiserad kontrollerad studie med adekvat urvalsstorlek med syftet att i interventionsgrupperna, en med NAC och en med MET, känna igen en statistiskt signifikant minskning av ALAT och ASAT (100 U/L) jämfört med placebogruppen. Inga stratifieringar är planerade. Två jämförelser planeras Experimentell (MET+NAC) vs. Standard och MET vs. NAC. Ett randomiseringsförhållande MET:NAC:STD=1:1:1 planeras; för jämförelsen med experimentell (EXP) och standard (STD) är allokeringsförhållandet därför 2:1. För att verifiera överlägsenheten av EXP (MET+NAC) antogs att med standardbehandlingen var medelvärdet för ALT 800 enheter med en standardavvikelse (SD) på 100, som rapporterats i litteraturen. utredarna beslutade att av intresse överväga en minskning med 100 för de experimentella behandlingarna, vilket ledde till att ett värde på 700 betraktades som önskvärt. Med tanke på ett α-värde på 0,025 (ensidigt) och en styrka på 90 % krävs totalt 48 utvärderbara patienter (16 i varje arm). Om testet resulterar i en statistiskt signifikant fördel för EXP-arm (MET+NAC), kommer studien att fortsätta ackumuleringen av endast MET och NAC, i syfte att jämföra MET vs. NAC, med tanke på en intresseskillnad på 50 enheter, med α-värde på 0,05 (dubbelsidigt) och en potens på 80 %. Ytterligare 94 Pts måste registreras för totalt 126 utvärderbara patienter tillgängliga för jämförelse av MET vs NAC. Den totala provstorleken kommer att vara 142 (63 behandlade med MET, 63 behandlade med NAC och 16 behandlade med standardterapi).