Metilprednisolona N Acetilcisteína en Resecciones Hepáticas (MENHIR)

La resección hepática electiva se realiza principalmente para tumores hepáticos benignos y malignos. Los tumores malignos pueden surgir principalmente dentro del hígado (carcinoma hepatocelular y colangiocarcinoma) o representar metástasis de tumores malignos de otros órganos. Durante la resección hepática, el riesgo de hemorragia intraoperatoria grave representa un riesgo importante. Para evitar la pérdida masiva de sangre, el pinzamiento vascular continuo o intermitente de la arteria hepática y la vena porta ("maniobra de Pringle") es un método eficaz para reducir la hemorragia. Sin embargo, como consecuencia, la isquemia y la subsiguiente reperfusión dan como resultado cambios metabólicos, inmunológicos y microvasculares complejos, que juntos podrían contribuir al daño y la disfunción hepatocelular. Este fenómeno, conocido como lesión por isquemia-reperfusión (IR) del hígado, es un proceso complejo de múltiples vías que conduce a la activación de vías inflamatorias, en las que la lesión celular resulta de eventos que ocurren durante las fases isquémica y de reperfusión. El mecanismo clave de la lesión tisular es la respuesta inflamatoria intensa y excesiva a la reperfusión. Aunque inicialmente se consideró una afección mediada por respuestas inmunitarias innatas, la lesión por IR también desencadena inmunidad adaptativa, como las células de Kupffer activadas que expresan citocinas y quimiocinas, lo que conduce a una mayor activación y reclutamiento de neutrófilos. Los neutrófilos infligen daño tisular en el hígado a través de la generación de algunas especies reactivas de oxígeno (ROS) y de algunas enzimas proteolíticas. Se han intentado varios métodos y muchos agentes farmacológicos para disminuir la lesión de RI asociada con la duración prolongada de la oclusión vascular, ninguno es un estándar de atención en los protocolos para la resección hepática. Después de una revisión exhaustiva de la literatura, consideramos los datos más prometedores sobre dos fármacos: N-acetilcisteína (NAC) y metilprednisolona (MET). NAC parece más activo en la fase isquémica y en el período de reperfusión temprano. De hecho, cuando se interrumpe el flujo sanguíneo, el trifosfato de adenosina (ATP) celular se agota y se acumula monofosfato de adenosina, que se cataboliza a hipoxantina que se oxida a xantina por la enzima xantina oxidasa, generando ROS en el proceso. El glutatión (GSH), que es un antioxidante presente en el hígado, ofrece protección contra los radicales libres de oxígeno. Durante la hipoxia, se consumen las reservas de GSH, lo que predispone a la lesión oxidativa. La N-acetilcisteína (NAC) sirve como precursor del GSH y puede reponer las reservas intracelulares de GSH, eliminando directamente el peróxido de hidrógeno. También se ha demostrado que altera los quimiotaxis y la generación de radicales de oxígeno por parte de las células fagocíticas humanas a través de una acción antiinflamatoria, inhibe la inducción de óxido nítrico sintasa mediada por citoquinas en hepatocitos humanos in vitro y probablemente tenga un mecanismo antiinflamatorio de hepatoprotección. contra el daño oxidativo del óxido nítrico (NO). Por lo tanto, existe un cuerpo sustancial de trabajo experimental que evalúa el papel de la NAC en la lesión por I/R hepática, pero estos estudios son pequeños en términos de pacientes y, lo que es más importante, utilizan una amplia variedad de protocolos de administración. Sin embargo, solo hay un pequeño estudio que describe el resultado de un ensayo controlado aleatorio en pacientes sometidos a resección hepática. Así, decidimos, tras el cálculo del poder muestral 'a priori', investigar el efecto de la NAC en pacientes sometidos a resección hepática sistemáticamente realizada con la 'maniobra de Pringle' utilizando la misma dosis de carga y posterior infusión de algún Ensayo Clínico Aleatorizado en hígado. trasplante. Junto con NAC, decidimos investigar los efectos de MET, que es un esteroide glucocorticoide que actúa como un agente antiinflamatorio, reduciendo los marcadores inflamatorios y el recuento de células apoptóticas en la lesión por IR hepática experimental. Hasta donde sabemos, solo hay tres estudios publicados que evaluaron el papel de MET en la resección hepática, pero solo uno de ellos se asoció con una disminución significativa de las enzimas transaminasas (AST y ALT). La hipótesis básica es que los efectos protectores de la metilprednisolona pueden volverse más evidentes a medida que aumenta la extensión de la resección hepática y/o la duración de la oclusión vascular. Por tanto, los investigadores diseñaron un ensayo controlado aleatorizado con un tamaño de muestra adecuado con el objetivo de reconocer en los grupos de intervención, uno con NAC y otro con MET, una reducción estadísticamente significativa de ALT y AST (100U/L) en comparación con el grupo placebo. No se prevén estratificaciones. Se planean dos comparaciones Experimental (MET+NAC) vs. Estándar y MET frente a NAC. Se planifica una proporción de aleatorización MET:NAC:STD=1:1:1; para la comparación Experimental (EXP) Vs Standard (STD), la relación de asignación es, por lo tanto, 2:1. Para verificar la superioridad de EXP (MET+NAC) se asumió que con el tratamiento estándar el valor medio de ALT fue de 800 unidades con una desviación estándar (DE) de 100, como se reporta en la literatura. los investigadores decidieron considerar de interés una reducción de 100 para los tratamientos experimentales llegando a considerar un valor de 700 como deseable. Considerando un valor de α de 0,025 (unilateral) y una potencia del 90%, se requieren un total de 48 pacientes evaluables (16 en cada brazo). Si la prueba resulta en una ventaja estadísticamente significativa para los brazos EXP (MET+NAC), el estudio continuará con la acumulación solo para MET y NAC, con el objetivo de comparar MET vs. NAC, considerando una diferencia de interés de 50 unidades, con valor α de 0,05 (bilateral) y una potencia del 80%. Se deben inscribir 94 Pts adicionales para un total de 126 pacientes evaluables disponibles para la comparación de MET versus NAC. El tamaño total de la muestra será de 142 (63 tratados con MET, 63 tratados con NAC y 16 tratados con terapia estándar).