Metyyliprednisoloni N Asetyylikysteiini maksaresektioissa (MENHIR)

Elektiivinen maksaresektio tehdään pääasiassa hyvän- ja pahanlaatuisille maksakasvaimille. Pahanlaatuiset kasvaimet voivat syntyä ensisijaisesti maksassa (hepatosellulaarinen karsinooma ja kolangiokarsinooma) tai edustaa metastaaseja muiden elinten pahanlaatuisista kasvaimista. Maksaresektion aikana vakavan intraoperatiivisen verenvuodon riski on suuri riski. Massiivisen verenhukan välttämiseksi jatkuva tai ajoittainen maksavaltimon ja porttilaskimon verisuonten puristaminen ("Pringle-liiketoiminta") on tehokas tapa vähentää verenvuotoa. Kuitenkin seurauksena iskemia ja sitä seuraava reperfuusio johtavat monimutkaisiin metabolisiin, immunologisiin ja mikrovaskulaarisiin muutoksiin, jotka yhdessä voivat edistää maksasoluvaurioita ja toimintahäiriöitä. Tämä ilmiö, joka tunnetaan maksan iskemia-reperfuusiovauriona (IR), on monimutkainen monitieprosessi, joka johtaa tulehdusreittien aktivoitumiseen, jossa soluvaurio johtuu tapahtumista, jotka tapahtuvat sekä iskeemisen että reperfuusiovaiheen aikana. Kudosvaurion avainmekanismi on voimakas ja liiallinen tulehdusreaktio reperfuusioon. Vaikka alun perin sitä pidettiin synnynnäisten immuunivasteiden välittämänä tilana, IR-vaurio laukaisee myös adaptiivisen immuniteetin, kuten aktivoidut Kupffer-solut, jotka ekspressoivat sytokiinejä ja kemokiineja, mikä johtaa neutrofiilien lisäaktivaatioon ja rekrytointiin. Neutrofiilit aiheuttavat kudosvaurioita maksaan tuottamalla joitain reaktiivisia happilajeja (ROS) ja joitain proteolyyttisiä entsyymejä. Erilaisia ​​menetelmiä ja monia farmakologisia aineita on yritetty vähentää IR-vaurioita, jotka liittyvät pitkittyneen verisuonten tukkeutumisen kestoon, kukaan ei ole standardi hoitomenetelmissä maksan resektiossa. Tiukan kirjallisuuden tarkastelun jälkeen harkitsimme lupaavimpia tietoja kahdesta lääkkeestä: N-asetyylikysteiinistä (NAC) ja metyyliprednisolonista (MET). NAC näyttää aktiivisemmalta iskeemisessä vaiheessa ja varhaisessa reperfuusiojaksossa. Itse asiassa, kun verenvirtaus keskeytyy, solujen adenosiinitrifosfaatti (ATP) loppuu ja muodostuu adenosiinimonofosfaattia, joka kataboloituu hypoksantiiniksi, joka hapettuu ksantiiniksi ksantiinioksidaasin vaikutuksesta, jolloin muodostuu ROS:ää prosessissa. Glutationi (GSH), joka on maksassa oleva antioksidantti, tarjoaa suojaa happivapaita radikaaleja vastaan. Hypoksian aikana GSH-varastoja kulutetaan, mikä altistaa oksidatiivisille vaurioille. N-asetyylikysteiini (NAC) toimii GSH:n esiasteena ja voi täydentää solunsisäisiä GSH-varastoja, ja se poistaa suoraan vetyperoksidin. Sen on myös osoitettu heikentävän ihmisen fagosyyttisolujen kemotaksia ja happiradikaalien tuottamista anti-inflammatorisella vaikutuksella, estävän sytokiinivälitteistä typpioksidisyntaasin induktiota ihmisen maksasoluissa in vitro ja sillä on luultavasti anti-inflammatorinen hepatosuojamekanismi. typpioksidin (NO) aiheuttamia hapettumisvaurioita vastaan. Niinpä on olemassa huomattava määrä kokeellista työtä, jossa arvioidaan NAC:n roolia maksan I/R-vauriossa, mutta nämä tutkimukset ovat potilaiden kannalta pieniä, ja mikä tärkeintä, ne käyttävät hyvin erilaisia ​​​​antokäytäntöjä. Silti on olemassa vain yksi pieni tutkimus, joka kuvaa satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen tuloksia potilailla, joille tehdään maksaresektio. Näin ollen päätämme "a priori" näyteteholaskelman jälkeen tutkia NAC:n vaikutusta potilailla, joille tehtiin järjestelmällisesti "Pringle-operaatiolla" suoritettu maksaresektio käyttäen samaa latausannosta ja sen jälkeen jonkin satunnaistetun kliinisen kokeen infuusiota maksaan. elinsiirto. Yhdessä NAC:n kanssa päätämme tutkia MET:n vaikutuksia. Se on glukokortikoidisteroidi, joka toimii anti-inflammatorisena aineena vähentäen tulehdusmarkkereita ja apoptoottisten solujen määrää kokeellisessa maksan IR-vauriossa. Tietojemme mukaan on vain kolme julkaistua tutkimusta, jotka arvioivat MET:n roolia maksan resektiossa, mutta vain yksi niistä liittyi transaminaasientsyymien (AST ja ALT) merkittävään laskuun. Perushypoteesi on, että metyyliprednisolonin suojaavat vaikutukset voivat tulla selvemmiksi maksaresektion laajuuden ja/tai verisuonten tukkeutumisen keston kasvaessa. Siksi tutkijat suunnittelivat satunnaistetun kontrolloidun kokeen, jossa oli riittävä otoskoko, tavoitteenaan tunnistaa interventioryhmissä, joista toisessa oli NAC ja toinen MET, tilastollisesti merkitsevä ALT- ja AST-arvojen väheneminen (100 U/L) verrattuna lumeryhmään. Kerrostumista ei ole suunniteltu. Kaksi vertailua on suunniteltu kokeellinen (MET+NAC) vs. Vakio ja MET vs. NAC. Suunniteltu satunnaistussuhde MET:NAC:STD=1:1:1; Experimental (EXP) vs Standard (STD) -vertailussa allokaatiosuhde on siis 2:1. EXP:n (MET+NAC) paremmuuden varmistamiseksi oletettiin, että standardihoidolla ALT:n keskiarvo oli 800 yksikköä keskihajonnan (SD) ollessa 100, kuten kirjallisuudessa on raportoitu. tutkijat päättivät pitää kiinnostavana 100:n alennusta kokeellisten hoitojen osalta, mikä johti 700:n arvon pitämiseen toivottavana. Ottaen huomioon α-arvon 0,025 (yksipuolinen) ja tehon 90 %, tarvitaan yhteensä 48 arvioitavaa potilasta (16 kummassakin haarassa). Jos testi johtaa tilastollisesti merkitsevään etuun EXP-haaroissa (MET+NAC), tutkimuksessa jatketaan vain MET:n ja NAC:n kerryttämistä. Tavoitteena on verrata MET:tä vs. NAC:iin ottaen huomioon 50 yksikön kiinnostava ero. α-arvo 0,05 (kaksipuolinen) ja teho 80 %. Lisäksi 94 potilasta on rekisteröitävä yhteensä 126 arvioitavaa potilasta varten, jotka ovat käytettävissä MET:n ja NAC:n vertailua varten. Kokonaisnäytteen koko on 142 (63 hoidetaan MET:llä, 63 hoidetaan NAC:lla ja 16 hoidetaan standardihoidolla).