肝切除におけるメチルプレドニゾロン N アセチルシステイン (MENHIR)

選択的肝切除は、主に良性および悪性肝腫瘍に対して行われます。 悪性腫瘍は、主に肝臓内で発生する可能性があり (肝細胞癌および胆管癌)、または他の臓器の悪性腫瘍からの転移を表す可能性があります。 肝切除中、重度の術中出血のリスクは主要なリスクです。 大量の失血を避けるために、肝動脈と門脈の連続的または断続的な血管クランプ (「プリングル法」) は、出血を減らす効率的な方法です。 しかし、結果として、虚血とその後の再灌流は複雑な代謝、免疫学的、および微小血管の変化をもたらし、これらが一緒になって肝細胞の損傷と機能不全に寄与する可能性があります。 肝臓の虚血再灌流 (IR) 障害として知られるこの現象は、炎症経路の活性化につながる複雑なマルチパス プロセスであり、虚血期と再灌流期の両方で発生するイベントが原因で細胞が損傷します。 組織損傷の重要なメカニズムは、再灌流に対する強烈で過剰な炎症反応です。 当初は自然免疫応答によって媒介される状態と考えられていましたが、IR 損傷は、サイトカインやケモカインを発現する活性化されたクッパー細胞などの適応免疫も引き起こし、それによって好中球のさらなる活性化と動員を引き起こします。 好中球は、いくつかの活性酸素種 (ROS) およびいくつかのタンパク質分解酵素の生成を通じて、肝臓に組織損傷を与えます。 血管閉塞の長期化に伴う IR 損傷を軽減するために、さまざまな方法と多くの薬剤が試みられてきましたが、肝切除のプロトコルにおける標準治療はありません。 文献を精査した後、N-アセチルシステイン (NAC) とメチルプレドニゾロン (MET) の 2 つの薬剤に関する最も有望なデータを検討しました。 NAC は、虚血期および初期の再灌流期でより活性化するようです。 実際、血流が中断されると、細胞のアデノシン三リン酸 (ATP) が枯渇し、アデノシン一リン酸が蓄積します。これは、酵素キサンチンオキシダーゼによってキサンチンに酸化されるヒポキサンチンに異化され、その過程で ROS を生成します。 肝臓に存在する抗酸化物質であるグルタチオン (GSH) は、酸素フリーラジカルに対する保護を提供します。 低酸素状態の間、GSH ストアが消費され、酸化損傷の素因となります。 N-アセチルシステイン (NAC) は、GSH の前駆体として機能し、細胞内の GSH ストアを補充することができ、過酸化水素を直接除去します。 また、抗炎症作用を介してヒト食細胞による化学走性および酸素ラジカルの生成を阻害し、in vitro でヒト肝細胞におけるサイトカインを介した一酸化窒素シンターゼの誘導を阻害し、おそらく肝保護の抗炎症メカニズムを有することが示されています。一酸化窒素 (NO) による酸化損傷を防ぎます。 そのため、肝臓の I/R 損傷における NAC の役割を評価する実験研究はかなりの量に上りますが、これらの研究は患者に関して小規模であり、さらに重要なことに、それらは広く異なる範囲の投与プロトコルを利用しています。 しかし、肝切除を受けた患者を対象とした無作為対照試験の結果を記述した小規模な研究は 1 つしかありません。 したがって、「事前の」サンプル検出力の計算の後、同じ負荷量とその後の肝臓への無作為化臨床試験の注入を使用して「プリングル法」で体系的に実行された肝切除を受けた患者における NAC の効果を調査することにしました。移植。 NAC と一緒に、抗炎症剤として作用するグルココルチコイド ステロイドである MET の効果を調査することを決定し、実験的な肝 IR 損傷における炎症マーカーとアポトーシス細胞数を減らします。 私たちの知る限りでは、肝切除における MET の役割を評価した発表された研究は 3 つしかありませんが、トランスアミナーゼ酵素 (AST および ALT) の有意な減少に関連していたのはそのうちの 1 つだけでした。 基本的な仮説は、メチルプレドニゾロンの保護効果は、肝臓切除の範囲および/または血管閉塞の期間が長くなるにつれて、より明らかになる可能性があるというものです. したがって、研究者は、プラセボ群と比較して、介入群（NAC群とMET群）で統計的に有意なALTとASTの減少（100U / L）を認識することを目的として、適切なサンプルサイズのランダム化比較試験を設計しました。 階層化は計画されていません。 2 つの比較が計画されています 実験 (MET+NAC) と 標準および MET 対 NAC。 無作為化比率 MET:NAC:STD=1:1:1 が計画されています。したがって、Experimental (EXP) と Standard (STD) の比較では、割り当て比率は 2:1 です。 EXP (MET+NAC) の優位性を検証するために、文献で報告されているように、標準治療では ALT の平均値は 100 の標準偏差 (SD) で 800 単位であると仮定されました。 研究者は、実験的治療の 100 の減少を興味深いと考えることに決め、700 の値が望ましいと考えるようになりました。 α 値 0.025 (片側) と検出力 90% を考慮すると、合計 48 人の評価可能な患者が必要です (各アームで 16 人)。 テストの結果、EXP アーム (MET+NAC) で統計的に有意な優位性が得られた場合、MET と NAC のみの発生を継続し、MET と NAC の比較を目的として、50 単位の関心の差を考慮して、 α値0.05（両面）、検出力80％。 さらに、MET と NAC の比較に利用できる合計 126 人の評価可能な患者のために、94 人の Pts を登録する必要があります。 合計サンプル数は 142 人です (MET で治療された 63 人、NAC で治療された 63 人、標準治療で治療された 16 人)。