用 mTOR 抑制剂依维莫司治疗的转移性患者淋巴细胞抗肿瘤反应的调节

癌症是工业化国家第二大最常见的死因。 临床前研究和临床观察表明，雷帕霉素的 PI3K/AKT/哺乳动物（机制）靶标（称为“mTOR 通路”）信号在多种肿瘤中被解除管制。

mTOR 是进化保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可感知和整合来自不同环境线索的信号。 它是细胞生长、细胞周期进程、增殖和新陈代谢的中央调节剂。 已发现基于与不同伴侣的结合形成两种不同的多蛋白复合物。 在与 mTOR 调节相关蛋白 (Raptor) 形成的复合物中，mTOR 形成 mTORC1，而当与 mTOR (Rictor) 的雷帕霉素不敏感伴侣结合时，则形成 mTOR 复合物 2 (mTORC2)。 不仅两种 mTOR 复合物的结构不同，而且它们的特征还在于由各个下游靶标介导的不同生物学功能。 mTORC1 通过调节 p70 核糖体 S6 激酶 1 (p70S6K) 和真核起始因子 4E (eIF4E) 结合蛋白 1 ( 4EBP-1)。 此外，mTORC1 通过甾醇调节元件结合蛋白 1 (SREBP1) 和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPARγ) 促进脂质合成。 mTORC2 的作用定义较少。 最具特征的 mTORC2 靶标是 AKT，它调节许多原代细胞和癌细胞类型的细胞存活、代谢和增殖以及分化。 mTORC2 的另一个直接靶点是控制细胞存活和合成代谢的血清和糖皮质激素调节激酶 (SGK) 以及参与控制细胞骨架组织的蛋白激酶 Cα (PKCα)。 因此，mTOR 信号的组成型致癌激活促进了细胞质量增加所需的蛋白质和脂质合成，并增强了表面转运蛋白的表达，从而维持葡萄糖、氨基酸和其他维持细胞生长和转化细胞增殖的营养物质的更好摄取。

由于 mTOR 信号通路对肿瘤发生至关重要，因此强烈需要其抑制剂。 FDA 首次在临床环境中批准的是雷帕霉素，因为它具有抗移植器官排斥反应的活性，并可作为同种异体骨髓移植后移植物抗宿主病的预防剂。 雷帕霉素的免疫抑制作用最初归因于它能够阻断白细胞介素 2 (IL-2) 诱导的增殖。 然而，后来发现情况并非如此，而是通过免疫调节起作用，部分原因是具有调节表型的 T 细胞的诱导和扩增。 此外，在 T 细胞中，mTORC1 调节 T 辅助细胞向 Th1 和 Th17 的分化，而 mTORC2 控制 Th2 的发育。 此外，Rapamycin 还参与分化 8+ (CD8+) T 细胞的长寿命记忆簇的免疫刺激。 除了雷帕霉素对 T 细胞的作用外，该药物对其他免疫细胞如树突状细胞、B 淋巴细胞、自然杀伤细胞 (NK)、中性粒细胞和肥大细胞的增殖和功能也有抑制作用。 最后，雷帕霉素已作为抗癌化疗剂进行了测试，并显示它可以延缓生长和增殖并促进许多癌细胞系的凋亡，并且还具有抗血管生成特性。 在过去的几年中，已经合成了不同的 rapalogs，其中包括依维莫司（RAD001，Afinitor®），目前正在肾细胞癌 (RCC) 或伴有神经内分泌分化的晚期大细胞肺癌患者的 IV 期临床试验中进行测试，转移性乳腺癌的 III 期。 此外，当一线治疗无效时，它已经被批准用于不同的肿瘤。 即使依维莫司似乎是非常有前途的肿瘤药物，也没有关于其对患者免疫能力影响的临床数据。 尚不清楚依维莫司对癌症患者的免疫系统调节作用是否与雷帕霉素相似。