Regulering af lymfocyt-antitumorrespons hos metastaserende patienter behandlet med mTOR-hæmmeren Everolimus

Kræft er den næsthyppigste dødsårsag i industrialiserede lande. Prækliniske undersøgelser og kliniske observationer har vist, at PI3K/AKT/pattedyr (mekanistisk) mål for Rapamycin (kendt som 'mTOR-pathway') signalerer at være dereguleret i flere tumorer.

mTOR er evolutionært konserveret Serine/Threonin-proteinkinase, der registrerer og integrerer signaler fra forskellige miljømæssige signaler. Det er en central regulator af cellevækst, cellecyklusprogression, proliferation og metabolisme. Det har vist sig at danne to distinkte multiproteinkomplekser baseret på bindingen med forskellige partnere. I et kompleks med Regulatory-Associated Protein af mTOR (Raptor) danner mTOR mTORC1, hvorimod når det bindes til Rapamycin-Ufølsom Companion af mTOR (Rictor) dannes mTOR Complex 2 (mTORC2). Ikke kun strukturen af ​​begge mTOR-komplekser er forskellig, men de er også karakteriseret ved forskellige biologiske funktioner medieret af individuelle downstream-mål. mTORC1 fremmer cap-afhængig translation og forlængelse, øger Messenger RNA (mRNA) biogenese samt fremmer ribosom biogenese - via regulering af p70 ribosomal S6 kinase 1 (p70S6K) såvel som den eukaryote initieringsfaktor 4E (eIF4E) bindende protein 1 ( 4EBP-1). Derudover fremmer mTORC1 lipidsyntese via sterol regulatorisk element bindende protein 1 (SREBP1) og peroxisomproliferator-aktiveret receptor-y (PPARy). Rollen af ​​mTORC2 er mindre defineret. Det bedst karakteriserede mTORC2-mål er AKT, som regulerer celleoverlevelse, metabolisme og proliferation samt differentiering i mange primære og cancercelletyper. Et andet direkte mål for mTORC2 er den serum- og glukokortikoid-regulerede kinase (SGK) kontrollerer celleoverlevelse og anabolisme og proteinkinase Ca (PKCa) involveret i kontrollen af ​​cytoskeletorganisering. Konstitutiv, onkogen aktivering af mTOR-signalering fremmer således protein- og lipidsyntese, der er nødvendig for stigningen i cellemasse, og det forbedrer ekspression af overfladetransportører, der opretholder bedre optagelse af glucose, aminosyrer og andre næringsstoffer, der opretholder cellevækst og proliferation af transformerede celler.

Da mTOR-signalvejen er kritisk for tumorgenese, har dets inhibitorer været stærkt ønsket. Som første gang godkendt af FDA i kliniske omgivelser var Rapamycin for dets aktivitet mod transplantationsorganafstødning og som et profylaktisk middel ved Graft-versus-Host-sygdom efter allogen knoglemarvstransplantation. De immunsuppressive virkninger af Rapamycin blev oprindeligt tilskrevet dets evne til at blokere den Interleukin 2 (IL-2) inducerede proliferation. Men senere viste det sig ikke at være tilfældet, og snarere virke gennem immunmodulering, delvist på grund af induktion og udvidelse af T-celler med regulatorisk fænotype. Desuden modulerer mTORC1 i T-celler T-hjælpercelledifferentiering mod Th1 og Th17 skæbne, mens mTORC2 styrer Th2 udvikling. Rapamycin er også involveret i immunstimulering af langlivede hukommelsesklynge af differentiering 8+ (CD8+) T-celler. Ud over Rapamycin-effekten på T-celler, udøver lægemidlet en hæmmende effekt på spredningen og funktionen af ​​andre immunceller, såsom dendritiske celler, B-lymfocytter, Natural Killer-celler (NK), neutrofiler og mastceller. Endelig er Rapamycin blevet testet som et kemoterapimiddel mod cancer, og det har vist sig at forsinke væksten og spredningen og fremme apoptose af mange cancercellelinjer og også have anti-angiogene egenskaber. I løbet af de seneste år er forskellige rapaloger blevet syntetiseret, blandt andet Everolimus (RAD001, Afinitor®), som i øjeblikket testes i kliniske forsøg fase IV hos patienter med nyrecellekarcinom (RCC) eller fremskreden storcellet lungekræft med neuroendokrin differentiering samt i fase III af metastatisk brystkræft. Derudover er det allerede godkendt i forskellige tumorer, når førstelinjebehandlingen var ineffektiv. Selv Everolimus ser ud til at være meget lovende neoplastisk middel, der er ingen kliniske data om dets effekt på patienternes immunkompetence. Og det er stadig ukendt, om Everolimus udøver lignende effekt som Rapamycin på moduleringen af ​​immunsystemet, når det administreres til cancerpatienter.