Regulación de la respuesta antitumoral de los linfocitos en pacientes metastásicos tratados con el inhibidor de mTOR everolimus

El cáncer es la segunda causa más común de muerte en los países industrializados. Los estudios preclínicos y las observaciones clínicas han demostrado que la señalización de PI3K/AKT/mamíferos (mecanicista) de la rapamicina (conocida como la "vía mTOR") está desregulada en varios tumores.

El mTOR es una proteína quinasa de serina/treonina conservada evolutivamente que detecta e integra señales de diferentes señales ambientales. Es un regulador central del crecimiento celular, la progresión del ciclo celular, la proliferación y el metabolismo. Se ha encontrado que forma dos complejos multiproteicos distintos basados ​​en la unión con diferentes socios. En un complejo con la proteína asociada a la regulación de mTOR (Raptor), mTOR forma mTORC1, mientras que cuando se une al compañero de mTOR insensible a la rapamicina (Rictor), se forma el complejo mTOR 2 (mTORC2). No solo la estructura de ambos complejos mTOR es diferente, sino que también se caracterizan por distintas funciones biológicas mediadas por objetivos individuales aguas abajo. El mTORC1 promueve la traducción y la elongación dependientes de la caperuza, aumenta la biogénesis del ARN mensajero (ARNm) y promueve la biogénesis de los ribosomas, a través de la regulación de la quinasa 1 ribosomal S6 p70 (p70S6K), así como la proteína de unión 1 del factor de iniciación eucariota 4E (eIF4E) ( 4EBP-1). Además, mTORC1 promueve la síntesis de lípidos a través de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1 (SREBP1) y el receptor-γ activado por el proliferador de peroxisomas (PPARγ). El papel del mTORC2 está menos definido. El objetivo mTORC2 mejor caracterizado es AKT, que regula la supervivencia celular, el metabolismo y la proliferación, así como la diferenciación en muchos tipos de células primarias y cancerosas. Otros objetivos directos de mTORC2 son la quinasa regulada por suero y glucocorticoides (SGK) que controla la supervivencia celular y el anabolismo y la proteína quinasa Cα (PKCα) involucrada en el control de la organización del citoesqueleto. Por lo tanto, la activación oncogénica constitutiva de la señalización de mTOR promueve la síntesis de proteínas y lípidos necesarios para el aumento de la masa celular y mejora la expresión de los transportadores de superficie manteniendo una mejor absorción de glucosa, aminoácidos y otros nutrientes que sustentan el crecimiento celular y la proliferación de células transformadas.

Dado que la vía de señalización de mTOR es crítica para la tumorigénesis, sus inhibidores han sido muy buscados. La primera aprobación de la FDA en el entorno clínico fue la rapamicina por su actividad contra el rechazo de órganos trasplantados y como agente profiláctico en la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante alogénico de médula ósea. Los efectos inmunosupresores de la rapamicina se atribuyeron inicialmente a su capacidad para bloquear la proliferación inducida por la interleucina 2 (IL-2). Sin embargo, más tarde se descubrió que este no era el caso, sino que funcionaba a través de la inmunomodulación, en parte debido a la inducción y expansión de células T con fenotipo regulador. Además, en las células T, mTORC1 modula la diferenciación de las células T auxiliares hacia el destino Th1 y Th17, mientras que mTORC2 controla el desarrollo de Th2. Además, la rapamicina participa en la inmunoestimulación del grupo de memoria de larga duración de diferenciación de células T 8+ (CD8+). Además del efecto de la rapamicina sobre las células T, el fármaco ejerce un efecto inhibidor sobre la proliferación y función de otras células inmunitarias como las células dendríticas, los linfocitos B, las células asesinas naturales (NK), los neutrófilos y los mastocitos. Por último, la rapamicina se ha probado como un agente de quimioterapia contra el cáncer y se demostró que retrasa el crecimiento y la proliferación y promueve la apoptosis de muchas líneas de células cancerosas, y también posee propiedades antiangiogénicas. Durante los últimos años se han sintetizado diferentes rapálogos entre los que se encuentra Everolimus (RAD001, Afinitor®) que actualmente se está probando en ensayos clínicos fase IV en pacientes con carcinoma de células renales (CCR) o cáncer de pulmón de células grandes avanzado con diferenciación neuroendocrina así como en la fase III del cáncer de mama metastásico. Además, ya está aprobado en diferentes tumores cuando el tratamiento de primera línea fue ineficaz. Aunque el everolimus parece ser un agente neoplásico muy prometedor, no hay datos clínicos sobre su efecto sobre la competencia inmunológica de los pacientes. Y aún se desconoce si el everolimus ejerce un efecto similar al de la rapamicina en la modulación del sistema inmunitario cuando se administra a pacientes con cáncer.