Régulation de la réponse antitumorale lymphocytaire chez les patients métastatiques traités avec l'évérolimus, inhibiteur de mTOR

Le cancer est la deuxième cause de décès la plus fréquente dans les pays industrialisés. Des études précliniques et des observations cliniques ont montré que la signalisation PI3K/AKT/mammifère (mécaniste) de la rapamycine (connue sous le nom de « voie mTOR ») est dérégulée dans plusieurs tumeurs.

Le mTOR est une sérine/thréonine protéine kinase évolutive conservée qui détecte et intègre les signaux de différents signaux environnementaux. C'est un régulateur central de la croissance cellulaire, de la progression du cycle cellulaire, de la prolifération et du métabolisme. Il s'est avéré qu'il forme deux complexes multiprotéiques distincts basés sur la liaison avec différents partenaires. Dans un complexe avec la protéine associée à la régulation de mTOR (Raptor), mTOR forme mTORC1, alors que lorsqu'il est lié au compagnon insensible à la rapamycine de mTOR (Rictor), le complexe mTOR 2 (mTORC2) est formé. Non seulement la structure des deux complexes mTOR est différente, mais ils sont également caractérisés par des fonctions biologiques distinctes médiées par des cibles individuelles en aval. Le mTORC1 favorise la traduction et l'allongement dépendant de la coiffe, augmente la biogenèse de l'ARN messager (ARNm) et favorise la biogenèse des ribosomes - via la régulation de la p70 ribosomale S6 kinase 1 (p70S6K) ainsi que de la protéine de liaison eucaryote 4E (eIF4E) ( 4EBP-1). De plus, mTORC1 favorise la synthèse des lipides via la protéine de liaison à l'élément régulateur du stérol 1 (SREBP1) et le récepteur-γ activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARγ). Le rôle du mTORC2 est moins défini. La cible mTORC2 la mieux caractérisée est l'AKT, qui régule la survie, le métabolisme et la prolifération des cellules ainsi que la différenciation dans de nombreux types de cellules primaires et cancéreuses. Une autre cible directe de mTORC2 est la kinase régulée par le sérum et les glucocorticoïdes (SGK) qui contrôle la survie et l'anabolisme des cellules et la protéine kinase Cα (PKCα) impliquée dans le contrôle de l'organisation du cytosquelette. Ainsi, l'activation constitutive et oncogène de la signalisation mTOR favorise la synthèse des protéines et des lipides nécessaires à l'augmentation de la masse cellulaire et améliore l'expression des transporteurs de surface en favorisant une meilleure absorption du glucose, des acides aminés et d'autres nutriments soutenant la croissance cellulaire et la prolifération des cellules transformées.

Étant donné que la voie de signalisation mTOR est essentielle à la tumorigenèse, ses inhibiteurs ont été fortement recherchés. La Rapamycine a été approuvée pour la première fois par la FDA en milieu clinique pour son activité contre le rejet d'organe de greffe et comme agent prophylactique dans la maladie du greffon contre l'hôte après une greffe allogénique de moelle osseuse. Les effets immunosuppresseurs de la rapamycine ont été initialement attribués à sa capacité à bloquer la prolifération induite par l'interleukine 2 (IL-2). Cependant, plus tard, il s'est avéré que ce n'était pas le cas et qu'il fonctionnait plutôt par immunomodulation, en partie en raison de l'induction et de l'expansion des cellules T avec un phénotype régulateur. De plus, dans les cellules T, mTORC1 module la différenciation des cellules T auxiliaires vers le destin Th1 et Th17, tandis que mTORC2 contrôle le développement de Th2. En outre, la rapamycine est impliquée dans l'immunostimulation des cellules T à mémoire de longue durée de différenciation 8+ (CD8+). En plus de l'effet Rapamycine sur les cellules T, le médicament exerce un effet inhibiteur sur la prolifération et la fonction d'autres cellules immunitaires telles que les cellules dendritiques, les lymphocytes B, les cellules Natural Killer (NK), les neutrophiles et les mastocytes. Enfin, la rapamycine a été testée comme agent chimiothérapeutique contre le cancer et il a été démontré qu'elle retardait la croissance et la prolifération et favorisait l'apoptose de nombreuses lignées cellulaires cancéreuses, et qu'elle possédait également des propriétés anti-angiogéniques. Au cours des dernières années, différents rapalogues ont été synthétisés parmi lesquels l'évérolimus (RAD001, Afinitor®) qui est actuellement testé dans des essais cliniques de phase IV chez des patients atteints de carcinome à cellules rénales (RCC) ou de cancer du poumon à grandes cellules avancé avec différenciation neuroendocrinienne ainsi que dans la phase III du cancer du sein métastatique. De plus, il est déjà homologué dans différentes tumeurs lorsque le traitement de première intention était inefficace. Même l'évérolimus semble être un agent néoplasique très prometteur, il n'y a pas de données cliniques sur son effet sur la compétence immunitaire des patients. Et on ne sait toujours pas si l'évérolimus exerce un effet similaire à la rapamycine sur la modulation du système immunitaire lorsqu'il est administré à des patients cancéreux.