Reparixin用于肝移植早期同种异体移植物功能障碍预防的初步研究
Reparixin 预防原位肝移植患者早期移植物功能障碍的有效性和安全性的多中心、开放标签、随机试验临床研究
肝移植目前是不同来源的终末期肝硬化以及许多先天性代谢紊乱和肝脏肿瘤的首选治疗方法。 进行肝移植的需求很高，每年每 100 万人口中有 10-20 名患者。
实验和临床证据表明，供体器官缺血再灌注损伤 (IRI) 对干预结果的短期和长期有害影响。 肝移植 (LT) IRI 的严重表现是住院时间延长、术后患者治疗费用高、持续的早期同种异体移植物功能障碍或丢失的发展、频繁的肝衰竭危机的主要原因之一。急性排斥反应、急性肾功能衰竭和多器官功能衰竭，以及手术患者的死亡率。
本试验性临床研究旨在评估 Reparixin 的有效性和安全性，Reparixin 是一种新型、强效和特异性的趋化因子 CXCL8（白细胞介素-8）抑制剂，作为预防因缺血再灌注损伤引起的早期移植物功能障碍的药物，原位肝移植。
研究概览
详细说明
肝移植目前是不同来源的终末期肝硬化以及许多先天性代谢紊乱和肝脏肿瘤的首选治疗方法。 进行肝移植的需求很高，每年每 100 万人口中有 10-20 名患者。 肝移植的适应症是存在不可逆转的肝病，估计预期寿命少于 12 个月，没有其他治疗，存在慢性肝病，显着降低患者的生活质量和工作能力，以及进行性肝病预期寿命低于肝移植的疾病（肝移植后 85% 的患者存活 1 年，70% - 5 年）。
目前，俄罗斯每年进行约200例肝移植手术，比现有需求低10多倍，远低于国外同类手术的数量。
绝大多数成人接受者的肝移植都是使用来自尸体供体的同种异体肝移植进行的。 严格的移植要求清单极大地限制了尸体肝脏的使用。 因此，需要扩大适合移植的供体器官库是一个紧迫的问题。
实验和临床证据表明，供体器官缺血再灌注损伤 (IRI) 对干预结果的短期和长期有害影响。 肝移植 (LT) IRI 的严重表现是住院时间延长、术后患者治疗费用高、持续的早期同种异体移植物功能障碍或丢失的发展、频繁的肝衰竭危机的主要原因之一。急性排斥反应、急性肾功能衰竭和多器官功能衰竭，以及手术患者的死亡率。 由血流终止和随后的恢复引起的 IRI 对所有供体器官来说或多或少是不可避免的。 缺血再灌注综合征的发病机制涉及血管内皮、间质间隙、循环细胞和多种生化反应相互作用，局部和全身性病理过程链中的首要环节是微循环障碍。 早期同种异体移植物功能障碍是 OLT 后严重并发症和死亡率的重要预测指标。
早期同种异体移植物功能障碍的发生率约为 25%（从 9.3% 到 43.7% 不等，具体取决于病情的不同定义和分类）。 俄罗斯领先的移植机构 N.V. Sklifosovsky 急救护理研究所对早期同种异体移植物功能障碍发生率的回顾性评估证实，25% 的病例 (N = 202) 出现了此类并发症。 在 OLT 后的前 7 天内，早期同种异体移植物功能障碍患者的死亡率几乎是移植物功能正常患者的两倍 (p < 0.005)。
因此，迄今为止，寻找可能有效预防早期同种异体移植物功能障碍的药物仍然是一个相关问题。
Reparixin 是趋化因子 CXCL8 (Interleukin-8) 的新型强效特异性抑制剂。 关于Reparixin的作用机制，其早期临床前开发旨在特异性抑制多形核中性粒细胞迁移，预防缺血再灌注损伤。
Reparixin 于 2001 年 9 月在欧盟和 2003 年 1 月在美国获得孤儿药称号，用于预防实体器官移植后移植物功能延迟。 最近，欧盟（2011 年 9 月）授予孤儿药资格，用于“预防胰岛移植中的移植物丢失”，美国（2012 年 9 月）授予“预防胰岛细胞移植中的移植物丢失”资格。
本试验性临床研究旨在评估 Reparixin 作为一种药物预防原位肝移植患者因缺血再灌注损伤引起的早期同种异体移植物功能障碍的有效性和安全性。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Moscow、俄罗斯联邦、123182
- Federal State Budgetary Institution "Academician V.I. Shumakov Federal Research Center of Transplantology and Artificial Organs" Ministry of Health of the Russian Federation
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Moscow、俄罗斯联邦、123182
- Federal State Budgetary Institution "State Research Centre of the Russian Federation - Federal Medical Biophysical Centre n.a. A.I. Burnazyan"
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Moscow、俄罗斯联邦、129090
- State Budgetary Health Institution of Moscow "Scientific Research Institute of Emergency n.a. N.V. Sklifosovskiy of Moscow Healthcare Department"
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Novosibirsk、俄罗斯联邦、630087
- State Budgetary Health Institution of Novosibirsk Region "State Novosibirsk Regional Clinical Hospital"
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Krasnodar Territory
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Krasnodar、Krasnodar Territory、俄罗斯联邦、350086
- State Budgetary Health Institution "Scientific Research Institute - Regional Clinical Hospital # 1 n.a. professor S.V. Ochapovskiy" of the Ministry of Health of the Krasnodar Territory
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Saint Petersburg
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St. Petersburg、Saint Petersburg、俄罗斯联邦、197022
- State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education "First Saint Petersburg State Medical University n.a. I.P. Pavlov" of the Ministry of Health of the Russian Federation
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Minsk、白俄罗斯、220045
- Healthcare Organization "9th City Clinical Hospital"
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 18岁及以上需要全器官OLT的男性和女性患者，在肝移植等候名单上。
- 根据 Child-Turcotte-Pugh 量表，患者初始状况（肝细胞功能障碍）的严重程度评分≥ 7 分或 MELD 15-40 分（或两者）。
- 插入中心导管以输注研究药物的可能性。
- 签署患者知情同意书。
- 能够遵守协议的所有要求。
- 同意在整个研究过程中使用适当的避孕方法。 适当的避孕方法包括使用带有杀精子剂的避孕套。
排除标准：
具有以下任何一种情况的患者不应被纳入研究：
- 分裂肝移植或来自活体供体的移植。
- 再移植或多脏器移植。
- 存在肝外肿瘤灶或败血症。
- 筛选前 3 个月内因门静脉高压引起的胃肠道出血。
- BMI 小于 18.5 或大于 40 kg/m2。
- 艾滋病毒感染。
- 目前或筛选前 6 个月内患有重大心血管疾病，包括：III 级或 IV 级慢性心力衰竭（纽约心脏协会）、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血流动力学显着的心律失常、缺血性或出血性中风、不受控制的动脉高血压。
- 术前肾功能损害（使用 Cockcroft-Gault 公式估计的肾小球滤过率≤ 45 mL/min）。
- 根据调查员的意见，筛选前 6 个月内严重滥用药物或酒精。
对以下物质过敏：
- 布洛芬或一种以上的非甾体类抗炎药 (NSAID)，
- 属于磺胺类药物的不止一种药物，例如磺胺二甲嘧啶、磺胺甲恶唑、柳氮磺胺吡啶、尼美舒利或塞来昔布；对单独的磺胺类抗生素过敏（例如 磺胺甲恶唑）不符合排除条件。
- 孕妇或哺乳期妇女，或计划在临床研究期间怀孕的妇女，未使用适当避孕方法的生育妇女。
- 当前或筛选前 30 天内参与另一项临床研究，筛选前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用任何研究药物。
- 患者及其亲属未能理解终生免疫抑制治疗的必要性，以及未决手术和后续动态治疗的风险和难度。
- 无法阅读或书写；不愿意理解和遵守研究方案的程序；未能依从治疗，研究者认为这可能会影响研究结果或患者的安全并阻止患者进一步参与研究；使患者不适合参与临床研究、限制知情同意的有效性或可能影响患者参与研究的能力的任何其他相关医疗或严重精神状况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：瑞帕利辛
Reparixin 2.772 mg/kg/小时 168 小时连续静脉输注
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Reparixin 168小时连续输注
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其他：标准护理程序
不治疗；标准护理程序
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免疫抑制和支持移植后治疗的标准程序
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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% 早期同种异体移植物功能障碍
大体时间：第一周
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% 移植后第 1 周后的早期同种异体移植物功能障碍
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第一周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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原发性无功能
大体时间：第 7 天
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OLT 后 7 天内的原发性无功能通过肝功能测试确定
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第 7 天
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整体功能障碍
大体时间：第 14 天
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肝同种异体移植物功能障碍的总体指征，包括： I) 原发性无功能 II) 早期同种异体移植物功能障碍定义为第 1-7 天的最大丙氨酸转移酶 (ALT) 或天冬氨酸转移酶 (AST) 水平 >2000 U/ml，第 7 天胆红素水平≥10 mg/dl，或第 7 天国际标准化比值（INR）≥1.7，Ⅲ）体外排毒 |
第 14 天
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肝功能正常化时间
大体时间：第 12 个月
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OLT 后肝功能参数正常化的时间
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第 12 个月
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第 12 个月的死亡率
大体时间：第 12 个月
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OLT 后 1 年内的死亡率
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第 12 个月
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移植物存活第 12 个月
大体时间：第 12 个月
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OLT 后 1 年的移植物存活率
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第 12 个月
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声发射
大体时间：第 12 个月
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OLT 后 1 年内的不良事件
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第 12 个月
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体外排毒的发生率
大体时间：第 12 个月
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需要体外排毒的严重同种异体移植物功能障碍的发生率
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第 12 个月
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备选方案
大体时间：第 12 个月
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相对于基准值的变化
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第 12 个月
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AST
大体时间：第 12 个月
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相对于基线的变化
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第 12 个月
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全球贸易总署
大体时间：第 12 个月
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相对于基线的变化
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第 12 个月
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总胆红素
大体时间：第 12 个月
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相对于基线的变化
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第 12 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Sergey Vladimirovich Zhuravel, MD、State Budgetary Health Institution of Moscow "Scientific Research Institute of Emergency n.a. N.V. Sklifosovskiy of Moscow Healthcare Department"
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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早期同种异体移植物功能障碍的临床试验
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Boehringer Ingelheim完全的早期帕金森病 (Early PD)美国, 阿根廷, 奥地利, 捷克共和国, 芬兰, 德国, 匈牙利, 印度, 日本, 马来西亚, 俄罗斯联邦, 斯洛伐克, 台湾, 乌克兰