SHR7390联合SHR-1210和SHR3162治疗晚期实体瘤的研究
一项 I 期、开放标签、剂量递增/扩展研究，以评估 SHR7390 联合 SHR-1210 和 SHR3162 在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学
研究概览
详细说明
这是一项 I 期、开放标签、两部分、剂量递增/扩展的临床研究。分别评价两药联合和三药联合在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、PK 和初步疗效。没有任何靶向药物作为标准疗法。
在第一个研究部分，受试者接受单剂SHR7390（Run-in）观察7-10天，然后接受两种药物联合治疗，SHR7390每天口服一次，连续28天为一个治疗周期。 同时，每2周静脉给予SHR-1210，固定剂量为200mg。
在第二个研究部分，受试者接受三种药物联合治疗，SHR7390口服给药21天，停药7天，治疗周期为28天，SHR3162口服给药，每天两次，连续28天，固定剂量为100mg . 同时，每2周静脉给予SHR-1210，固定剂量为200mg。
第一个研究部分的剂量限制性毒性 (DLT) 将在导入期和第一个治疗周期期间进行评估。 剂量递增由 Accelerated Titration Designs 在初始加速阶段设计。 当在 Run-in 和第一个治疗周期观察到显着毒性或 DLT 时，加速滴定试验终止，随后的剂量递增成为 3+3 患者的常规设计。 如果一个不良事件（AE）在给定剂量下符合剂量限制性毒性（DLT）标准，则另外 3 名患者将被纳入该剂量队列。 如果在给定的剂量水平下确定了 2 个 DLT，则之前的剂量将被指定为 MTD。
在初步确定RP2D和第一部分研究充分安全性数据的基础上，将进行第二部分三药联合研究。 SHR7390的预设剂量包括研究第一部分初步确定的RP2D及其之前的低剂量水平（例如RP2D为0.5mg/d，而之前的低剂量为0.25mg/d）。 剂量递增是 3+3 患者的常规设计。
根据初步安全性和耐受性，将招募更多患者进行不同剂量水平的药代动力学（PK）评估。每个剂量水平至少可扩大12名受试者，其中9-12名受试者为PK受试者。 将在指定时间点采集多份血样用于PK评估（超过12名受试者由SMC确定）。
在整个研究期间将密切监测安全性、耐受性和 AE。 将评估两药联合和三药联合的初步疗效和临床获益。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Guangdong
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Guangzhou、Guangdong、中国、510060
- The Cancer Center,Sun Yat-sen University
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
该研究向所有在筛选和基线时符合以下纳入标准的男性和女性开放，以参与该研究。
要被纳入参与本研究，每位患者必须：
- 18-70岁，男女不限；
- 经病理确诊的晚期实体瘤患者规范治疗无效或治疗不规范有效；
（1）在剂量递增阶段，具有RAS或BRAF突变状态和微卫星稳定性（MSS）的受试者不受限制。
（2）在剂量扩展阶段，必须包括RAS或BRAF突变和微卫星稳定性（MSS）的受试者。
（3）纳入剂量扩展阶段的受试者必须有至少一处RECIST V 1.1可测量的靶病灶。
(4)如果在剂量扩大阶段不能提供既往RAS/BRAF突变和微卫星稳定性的结果，受试者必须提供既往癌组织（石蜡块或病理8-10白片），或新鲜活检标本。
3.东部肿瘤合作组（ECOG）一般状态（performance status，PS）0-1；
4、预期寿命≥3个月；
5.器官功能必须符合以下要求：
- 充足的骨髓储备：包括中性粒细胞绝对计数、血小板和血红蛋白；
- 肝脏：血清白蛋白≥2.8 g/dl；胆红素≤1.5正常值上限（ULN），谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤2.5正常值上限（ULN），如有肝转移，ALT或AST≤5xULN；
- 肾脏：肌酐清除率≥50 mL/min（标准配方的Cockcroft-Gault）；
- 心脏：左心室射血分数≥50%；正常心电图（ECG）和校正QT间期（QTc）；男性QTc<450ms，女性QTc<470ms
6. 患者因其他治疗引起的皮损已恢复（≤1级，除脱发等研究者判断可耐受的不良事件外）。既往治疗与首次使用研究药物：亚硝基脲或丝裂霉素的时间间隔> 6周；细胞毒药物、单克隆抗体、放疗或手术>4周；TKI靶向药物>2周；内分泌治疗>1周；
7. 在研究治疗期间和最后一剂研究后，有生育潜力的女性和有生育潜力伴侣且未通过手术绝育的男性需要同意使用高效的非激素避孕方法治疗;对于有生育潜力的女性患者，未经手术绝育，血清人绒毛膜促性腺激素（HCG）妊娠试验必须为阴性
8.自愿遵守临床研究程序的能力。 通过签署知情同意书提供书面知情同意。
排除标准：
- 首次使用研究药物前2个月内既往接受过任何其他肿瘤免疫检查点抑制剂治疗；既往接受过其他MEK抑制剂或PARP抑制剂治疗（既往接受过PARP抑制剂治疗仅在研究第二部分排除）。
- 在过去四个星期内使用其他研究抗癌药物或终止研究药物。
- 受试者有活动性自身免疫性疾病、免疫缺陷病和自身免疫性疾病病史，或有全身类固醇激素或免疫抑制药物的疾病或综合征病史（如哮喘、特发性肺纤维化、机构性肺炎、闭塞性细支气管炎和药物性肺炎、特发性肺炎或间质性肺炎、结肠炎、肝炎、垂体炎症、血管炎、肾炎、甲亢、甲减，但不限于这些疾病或综合征），或其他获得性（HIV）和先天性免疫缺陷病，或有器官移植史（包括同种异体骨髓移植）。
- 已知对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重超敏反应或其他超敏反应；已知对 SHR-1210，SHR7390 或 SHR3162 的成分过敏或过敏。
- 已知受试者有中枢神经系统肿瘤转移或脑膜转移，或有中枢神经系统原发性肿瘤病史。
- 存在影响口服药物的因素（如不能吞咽）或存在活动性胃肠道疾病或其他会显着干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病。
- 视网膜病变或感觉性视网膜脱离的病史。 经眼科医生评估，存在可能导致视网膜静脉血栓形成/闭塞 (RVO)、中心性浆液性脉络膜视网膜病变 (CSCR) 或新生血管和黄斑变性的研究治疗药物的危险因素。
- 4周内确诊眼压>21mmHg或青光眼
- 严重或无法控制的胸腔积液、腹腔积液或心包积液的证据。 需要临床治疗，如定期引流。
- 严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如 慢性肺、肝、肾或心脏病）。
- 近三个月内出现不稳定型心绞痛或新发心绞痛。存在心律失常、心肌缺血并长期药物治疗。纽约心脏协会（NYHA）定义的III-IV期心力衰竭。 在筛选前的前六个月内出现急性心肌梗死事件和充血性心力衰竭。
- 感染或活动性结核病急性期的药物治疗。
- 肝功能异常的乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染期。
- 孕妇或哺乳期妇女或打算在研究期间怀孕。
- 首次使用药物后一个月内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间接种减毒活疫苗。
- 神经或精神疾病史，以及精神药物或药物滥用史。
- 根据研究者的判断，存在对受试者安全的严重危害、混淆研究数据分析或影响完成本研究的伴随疾病（如严重高血压、糖尿病、甲状腺疾病等），或任何其他情况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：北美
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：SHR7390、SHR-1210 和 SHR3162
总共 60-100 名患有晚期实体瘤的受试者 在双药联合治疗中，受试者接受单次口服SHR7390，然后接受两种药物联合治疗，SHR7390以每日多次口服SHR7390给药，连续28天为一个治疗周期。 同时，SHR-1210以200mg固定剂量每2周静脉给药。 在第二个研究部分，受试者接受三种药物联合治疗，SHR7390口服给药21天，停药7天，治疗周期为28天，SHR3162口服给药，每天两次，连续28天，固定剂量为100mg . 同时，SHR-1210以200mg固定剂量每2周静脉给药 |
SHR7390 以白色、薄膜包衣、速释片的形式提供，含有剂量强度为 0.125 毫克、0.5 毫克和 2 毫克的 SHR7390。
将口服多片 SHR7390 以达到 SHR7390 的目标剂量：0.125 mg-4 mg。
每天服用一次药片或服用 21 天，进餐 2 小时后用 240 毫升水停服 7 天。
其他名称：
SHR-1210 是一种人源化抗 PD1 免疫球蛋白 G4 (IgG4) 单克隆抗体。
SHR-1210以冻干粉形式提供，200 mg/瓶。SHR-1210在D1和D15每2周静脉内给予200mg固定剂量。静脉输注超过30分钟
其他名称：
SHR3162 以含有 SHR3162 的胶囊形式提供，剂量强度为 10 毫克、40 毫克和 100 毫克。
SHR3162胶囊每天两次用240ml水口服，以达到SHR3162的目标剂量，每天两次服用SHR3162胶囊的间隔时间约为12小时。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最大耐受剂量 (MTD) 和剂量限制毒性 (DLT)
大体时间：长达 24 个月
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在与研究药物相关的 AE 中考虑 DLT，除非对毒性有明确的、有据可查的替代解释。 根据研究的 NCI CTCAE 4.03 对 AE 的严重程度进行分级，在单剂量和第一个周期（35-38 天，双药联合）或第一个周期（28 天，三药组合）将被研究者和 SMC 视为 DLT。 MTD 是在双药联合剂量递增的 DLT 观察期间 DLT 低于 33.3% 的受试者中 SHR7390 的最高剂量。 |
长达 24 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗相关不良事件的评估
大体时间：长达 24 个月
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评估接受至少 1 剂 SHR7390、SHR-1210 和 SHR3162 的所有受试者中治疗相关 AE 的发生率和严重程度。
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长达 24 个月
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血浆浓度达峰时间 (Tmax)
大体时间：长达 24 个月
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SHR7390 的药代动力学特征：血浆浓度达峰时间 (Tmax)
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长达 24 个月
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最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：长达 24 个月
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SHR7390 的药代动力学特征：最大血浆浓度 (Cmax)
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长达 24 个月
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半条命 (T1/2)
大体时间：长达 24 个月
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SHR7390 的药代动力学特征：半衰期 (T1/2)
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长达 24 个月
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清除率/生物利用度 (CL/F)
大体时间：长达 24 个月
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SHR7390 的药代动力学特征：清除率/生物利用度 (CL/F)
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长达 24 个月
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表观分布容积/生物利用度 (Vd/F)
大体时间：长达 24 个月
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SHR7390 的药代动力学特征：表观分布容积/生物利用度 (Vd/F)
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长达 24 个月
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曲线下面积 (AUC)
大体时间：长达 24 个月
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SHR7390 的药代动力学特征：曲线下面积 (AUC)
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长达 24 个月
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累积指数（Rac）
大体时间：长达 24 个月
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SHR7390 的药代动力学特征：蓄积指数 (Rac)
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长达 24 个月
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SHR7390 的血液浓度
大体时间：长达 24 个月
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SHR7390 的药代动力学特征：血药浓度
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长达 24 个月
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SHR7390 的血浆浓度
大体时间：长达 24 个月
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SHR7390 的药代动力学特征：血浆浓度
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长达 24 个月
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SHR3162 的血浆浓度
大体时间：长达 24 个月
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SHR3162 的药代动力学特征：血浆浓度
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长达 24 个月
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SHR-1210的血清浓度
大体时间：长达 24 个月
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SHR-1210 的药代动力学特征：血清浓度
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长达 24 个月
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疗效评估
大体时间：长达 24 个月
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受试者将使用 RECIST v1.1 进行评估。
主要目的是证明 ORR 有临床意义的改善。
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长达 24 个月
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晚期实体瘤受试者 SHR7390 推荐 2 期剂量 (RP2D) 的鉴定
大体时间：长达 24 个月
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当剂量递增完成后，RP2D 将通过安全性表征来确定。
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长达 24 个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- SHR7390-I-102-AST
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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实体瘤的临床试验
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SHR7390的临床试验
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The Affiliated Nanjing Drum Tower Hospital of Nanjing...完全的