Tutkimus SHR7390:stä yhdessä SHR-1210:n ja SHR3162:n kanssa potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkimukseen voivat osallistua kaikki miehet ja naiset, jotka täyttävät seuraavat osallistumiskriteerit seulonnassa ja lähtötilanteessa.

Osallistuakseen tähän tutkimukseen jokaisen potilaan tulee:

1. 18-70-vuotiaat, sekä miehet että naiset;
2. Virheellinen standardihoito tai ei-standardi ja tehokas hoito potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia, joiden patologia on diagnosoitu;

(1) annoksen korotusvaiheessa koehenkilöitä, joilla on RAS- tai BRAF-mutaatiostatus ja mikrosatelliitin stabiilisuus (MSS), ei ole rajoitettu.

(2) annoksen laajentamisvaiheessa, mukaan luetaan pakolliset kohteet, joilla on RAS- tai BRAF-mutaatioita ja mikrosatelliitin stabiilisuus (MSS).

(3) annoksen lisäysvaiheeseen kuuluvilla koehenkilöillä on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva kohdeleesio RECIST V 1.1:n kanssa.

(4) Jos koehenkilöt eivät annoksen laajentamisvaiheessa pysty toimittamaan tuloksia aikaisemmasta RAS/BRAF-mutaation ja mikrosatelliittien stabiiliudesta, heidän on toimitettava aiemmat syöpäkudokset (parafiinilohkot tai patologiset 8–10 valkoista leikettä) tai tuoreita biopsianäytteitä.

3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Yleinen tila (suorituskykytila, PS) 0-1;

4. Odotettu käyttöikä ≥ 3 kuukautta;

5. Elimen toiminnan on täytettävä seuraavat vaatimukset:

1. Riittävä luuydinreservi: mukaan lukien neutrofiilien absoluuttinen määrä, verihiutaleet ja hemoglobiini;
2. Maksa: seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl; bilirubiini ≤ 1,5 normaaliarvon yläraja (ULN), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 normaaliarvon yläraja (ULN), jos maksassa on etäpesäkkeitä, ALT tai AST ≤ 5 x ULN;
3. Munuaiset: kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (vakiokaavan Cockcroft-Gault)）；
4. Sydän: vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 %; normaali elektrokardiografi (EKG) ja korjattu QT-aika (QTc); miehen QTc < 450 ms, naisen QTc < 470 ms

6. Potilaiden muiden hoitojen aiheuttama leesio on palautunut (≤1 astetta lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja muita haittavaikutuksia, jotka tutkijat pitivät siedettävinä). Aikaväli aikaisemman hoidon ja tutkimuslääkkeiden ensimmäisen käytön välillä: nitrosourea tai mitomysiini> 6 viikkoa; sytotoksiset lääkkeet, monoklonaaliset vasta-aineet, sädehoito tai leikkaus > 4 viikkoa; TKI-kohdistetut lääkkeet > 2 viikkoa; endokriininen hoito > 1 viikko；

7. Sopimus erittäin tehokkaan, ei-hormonaalisen ehkäisyn käyttöön vaaditaan hedelmällisessä iässä olevilta naisilta ja miehiltä, ​​joiden kumppani on hedelmällisessä iässä ja joita ei steriloitu kirurgisesti, tutkimushoidon ajaksi ja viimeisen tutkimusannoksen jälkeen. hoito; Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille, joita ei steriloitu kirurgisesti, seerumin ihmisen koriongonadotropiinin (HCG) raskaustestin on oltava negatiivinen

8. Vapaaehtoinen kyky noudattaa kliinisen tutkimuksen menettelyjä. Kirjallinen tietoinen suostumus annetaan allekirjoittamalla tietoinen suostumuslomake.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito millä tahansa muilla tuumori-immuunitarkistuspisteen estäjillä 2 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeiden ensimmäistä käyttöä; aikaisempi hoito muilla MEK-estäjillä tai PARP-estäjillä (aiempi hoito PARP-estäjillä on jätetty pois vain tutkimuksen toisesta osasta).
2. Muiden tutkittavien syöpälääkkeiden käyttö tai tutkimuslääkkeiden lopettaminen viimeisen neljän viikon aikana.
3. Koehenkilöillä oli aktiivisia autoimmuunisairauksia, immuunikato- ja autoimmuunisairauksia tai sairaus tai oireyhtymä systeemisten steroidihormonien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden kanssa (kuten astma, idiopaattinen keuhkofibroosi, laitoskeuhkokuume, obliterans bronchiolitis ja lääkekeuhkokuume, idiopaattinen keuhkokuume tai interstitiaalinen keuhkokuume, paksusuolitulehdus, hepatiitti, aivolisäkkeen tulehdus, vaskuliitti, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta, mutta ei rajoittuen näihin sairauksiin tai oireyhtymiin), tai muut hankitut (HIV) ja synnynnäiset immuunipuutostaudit tai aiemmat elinsiirrot (myös allogeeniset luuytimensiirto).
4. Tunnettu vakava yliherkkyys tai muu yliherkkyys kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille; tiedetään olevan allerginen tai yliherkkä SHR-1210, SHR7390 tai SHR3162 komponenteille.
5. Koehenkilöillä tiedettiin olevan keskushermoston kasvaimetastaaseja tai aivokalvon metastaaseja tai aiempia keskushermoston primaarisia kasvaimia.
6. Suun kautta otettavaan lääkkeeseen vaikuttavan tekijän (kuten nielemiskyvyttömyys) tai aktiivisen maha-suolikanavan sairauden tai muiden sairauksien esiintyminen, jotka häiritsevät merkittävästi lääkkeen imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä.
7. Retinopatian tai sensorisen verkkokalvon irtoamisen historia. Silmälääkärin arvion mukaan tutkimushoidon riskitekijöiden esiintyminen, jotka voivat aiheuttaa verkkokalvon laskimotromboosia/okkluusiota (RVO), sentraalista seroosia korioretinopatiaa (CSCR) tai uudissuonien ja silmänpohjan rappeumaa.
8. Silmänsisäinen paine > 21 mmHg tai glaukooma diagnosoitiin 4 viikossa
9. Todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta keuhkopussin effuusiosta, vatsakalvon effuusiosta tai perikardiaalista effuusiota. Tarvitaan kliinistä hoitoa, kuten säännöllistä tyhjennystä.
10. Todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista (esim. krooniset keuhko-, maksa-, munuais- tai sydänsairaudet).
11. Epästabiili angina pectoris tai uusi angina pectoris viimeisten kolmen kuukauden aikana. Rytmihäiriö, sydänlihasiskemia pitkäaikaisella lääkehoidolla. III-IV vaiheen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) määrittelemänä. Akuuttien sydäninfarktitapahtumien ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan esiintyminen kuuden ensimmäisen kuukauden aikana ennen seulontaa.
12. Lääkehoito infektion akuutin vaiheen tai aktiivisen tuberkuloosin hoitoon.
13. Hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektiovaihe, jossa maksan toiminta on epänormaalia.
14. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai aikovat tulla raskaaksi tutkimusjakson aikana.
15. Tutkimusjakson aikana odotetaan eläviä heikennettyjä rokotteita kuukauden sisällä lääkkeen ensimmäisestä käytöstä tai elävää heikennettyä rokotetta.
16. Aiemmin neurologisia tai psykiatrisia häiriöitä ja psykotrooppisten aineiden tai huumeiden väärinkäyttöä.
17. Tutkijoiden arvion mukaan vakavien riskien esiintyminen koehenkilöiden turvallisuudelle, samanaikaiset sairaudet, jotka hämmentävät tutkimustietojen analysointia tai vaikuttavat tämän tutkimuksen loppuun saattamiseen (kuten vaikea verenpainetauti, diabetes, kilpirauhassairaus jne.), tai mikä tahansa muu tilanne.