El estudio de SHR7390 en combinación con SHR-1210 y SHR3162 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

El estudio está abierto a todos los hombres y mujeres que cumplan con los siguientes criterios de inclusión en la selección y al inicio para participar en el estudio.

Para ser incluido para participar en este estudio, cada paciente debe:

1. 18-70 años de edad, tanto hombres como mujeres;
2. El tratamiento estándar inválido o tratamiento no estándar y efectivo en pacientes con tumores sólidos avanzados diagnosticados por patología;

（1) en la fase de escalada de dosis, los sujetos con estado de mutación RAS o BRAF y estabilidad de microsatélites （MSS）no están restringidos.

（2）en la fase de expansión de dosis，se incluyen necesariamente los sujetos con mutaciones RAS o BRAF y estabilidad de microsatélites (MSS).

（3) los sujetos incluidos en la fase de expansión de dosis deben tener al menos una lesión diana medible con RECIST V 1.1.

(4) Si en la fase de expansión de la dosis no pueden proporcionar los resultados de la mutación RAS/BRAF previa y la estabilidad de los microsatélites, los sujetos deben proporcionar tejidos cancerosos anteriores (bloques de parafina o secciones blancas patológicas de 8-10), o muestras de biopsia frescas.

3. El Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG) Estado general (estado funcional, PS) de 0-1;

4. La vida útil esperada ≥ 3 meses;

5. La función del órgano deberá cumplir los siguientes requisitos:

1. Reserva adecuada de médula ósea: incluyendo recuento absoluto de neutrófilos, plaquetas y hemoglobina;
2. Hígado: albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl; bilirrubina ≤ 1,5 límite superior del valor normal (ULN), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 límite superior del valor normal (LSN), si hay metástasis hepática, la ALT o AST ≤ 5xLSN;
3. Riñones: aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault de la fórmula estándar）；
4. Corazón: fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%; Electrocardiógrafo (ECG) normal e intervalo QT corregido (QTc); QTc masculino <450 ms, QTc femenino <470 ms

6. Se ha restablecido la lesión de los pacientes causada por otros tratamientos (≤1 grado, excepto la alopecia y otros eventos adversos que los investigadores consideraron tolerables). El intervalo de tiempo entre el tratamiento anterior y el primer uso de los fármacos del estudio: nitrosourea o mitomicina> 6 semanas; fármacos citotóxicos, anticuerpos monoclonales, radioterapia o cirugía > 4 semanas; fármacos dirigidos contra TKI > 2 semanas; terapia endocrina > 1 semana;

7. Se requiere un acuerdo para usar un método anticonceptivo no hormonal altamente efectivo para mujeres en edad fértil y hombres con parejas en edad fértil, que no fueron esterilizados quirúrgicamente, durante el tratamiento del estudio y después de la última dosis del estudio. tratamiento; Para pacientes femeninas en edad fértil, que no fueron esterilizadas quirúrgicamente, la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana en suero (HCG) debe ser negativa

8. Capacidad voluntaria para seguir los procedimientos de estudio clínico. El consentimiento informado por escrito se proporciona mediante la firma del formulario de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con cualquier otro inhibidor del punto de control inmunitario tumoral dentro de los 2 meses anteriores al primer uso de los medicamentos del estudio; tratamiento previo con otros inhibidores de MEK o inhibidores de PARP (el tratamiento previo con inhibidores de PARP solo se excluye en la segunda parte del estudio).
2. Uso de otros medicamentos contra el cáncer en investigación o terminación de los medicamentos en investigación en las últimas cuatro semanas.
3. Los sujetos tenían enfermedades autoinmunes activas, antecedentes de enfermedad de inmunodeficiencia y enfermedades autoinmunes, o antecedentes de enfermedad o síndrome con hormonas esteroides sistémicas o medicamentos inmunosupresores (como asma, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía institucional, bronquiolitis obliterante y neumonía por medicamentos, idiopática). neumonía o neumonía intersticial, colitis, hepatitis, inflamación pituitaria, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, pero no limitado a estas enfermedades o síndromes）, u otras inmunodeficiencias adquiridas (VIH) y congénitas, o antecedentes de trasplante de órganos (incluyendo alotrasplante trasplante de médula ósea).
4. Hipersensibilidad grave conocida u otra hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión; conocido por ser alérgico o hipersensible a los componentes de SHR-1210, SHR7390 o SHR3162.
5. Se sabía que los sujetos tenían metástasis tumorales del sistema nervioso central o metástasis meníngeas, o antecedentes de tumores primarios del SNC.
6. Presencia de un factor que influya en el fármaco oral (como la incapacidad para tragar) o presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otras enfermedades que interfieran significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco.
7. Historia de la retinopatía o del desprendimiento de retina sensorial. Según lo evaluado por el oftalmólogo, presencia de los factores de riesgo del tratamiento del estudio que pueden causar trombosis/oclusión de la vena retiniana (RVO), coriorretinopatía serosa central (CSCR) o degeneración macular y neovascular.
8. La presión intraocular > 21 mmHg o glaucoma se diagnosticó dentro de las 4 semanas.
9. La evidencia de derrame pleural grave o incontrolable, derrame peritoneal o derrame pericárdico. Se requiere el tratamiento clínico, como el drenaje periódico.
10. La evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. enfermedades pulmonares, hepáticas, renales o cardíacas crónicas).
11. Angina de pecho inestable o nueva angina de pecho en los últimos tres meses. Presencia de arritmia, isquemia miocárdica con tratamiento farmacológico a largo plazo. Insuficiencia cardíaca en estadio III-IV según la definición de la New York Heart Association (NYHA). Presencia de eventos de infarto agudo de miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los primeros seis meses antes de la selección.
12. Tratamiento médico para una etapa aguda de infección o TB activa.
13. Etapa de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) con función hepática anormal.
14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o con intención de quedar embarazadas durante el período de estudio.
15. Vacunas vivas atenuadas dentro de un mes del uso inicial del medicamento, o se espera una vacuna viva atenuada durante el período de estudio.
16. Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos, y antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas o drogas.
17. Según el juicio de los investigadores, la presencia de peligros graves para la seguridad de los sujetos, las enfermedades concomitantes que confunden el análisis de los datos del estudio o influyen en la finalización de este estudio (como hipertensión grave, diabetes, enfermedad tiroidea, etc.), o cualquier otra situación.