O estudo de SHR7390 em combinação com SHR-1210 e SHR3162 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

O estudo está aberto a todos os homens e mulheres que atendem aos seguintes critérios de inclusão na triagem e no início do estudo para participar do estudo.

Para ser incluído para participar deste estudo, cada paciente deve:

1. 18 a 70 anos, masculino e feminino;
2. O tratamento padrão inválido ou tratamento não padrão e eficaz em pacientes com tumores sólidos avançados diagnosticados pela patologia;

（1) na fase de escalonamento de dose, os indivíduos com status de mutação RAS ou BRAF e estabilidade de microssatélites （MSS）não são restritos.

（2）na fase de expansão da dose，os indivíduos com mutações RAS ou BRAF e estabilidade de microssatélites (MSS) são incluídos necessariamente.

（3) os indivíduos incluídos na fase de expansão da dose devem ter pelo menos uma lesão-alvo mensurável com RECIST V 1.1.

(4) Se na fase de expansão da dose não for possível fornecer os resultados da mutação RAS/BRAF anterior e da estabilidade do microssatélite, os indivíduos devem fornecer tecidos cancerígenos anteriores (blocos de parafina ou seções brancas 8-10 patológicas) ou amostras frescas de biópsia.

3. The Eastern Cooperative Oncology Group （ECOG） Status geral (status de desempenho, PS) de 0-1;

4. O tempo de vida esperado ≥ 3 meses;

5. A função do órgão deve atender aos seguintes requisitos:

1. Reserva adequada de medula óssea: incluindo contagem absoluta de neutrófilos, plaquetas e hemoglobina;
2. Fígado: albumina sérica ≥ 2,8 g/dl; bilirrubina≤1,5 limite superior do valor normal (LSN), Alanina aminotransferase（ALT）e aspartato aminotransferase（AST）≤ 2,5 limite superior do valor normal (LSN), se houver metástase hepática, ALT ou AST≤5xLSN;
3. Rins: depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault da fórmula padrão）；
4. Coração: fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%; Eletrocardiograma (ECG) normal e intervalo QT corrigido (QTc); QTc masculino <450ms, QTc feminino <470ms

6. A lesão dos pacientes causada por outros tratamentos foi restaurada (grau ≤1, exceto alopecia e outros eventos adversos que os investigadores julgaram toleráveis). 6 semanas; drogas citotóxicas, anticorpos monoclonais, radioterapia ou cirurgia> 4 semanas; drogas direcionadas a TKI> 2 semanas; terapia endócrina> 1 semana；

7. É necessário um acordo para usar uma forma de contracepção não hormonal altamente eficaz para mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar, que não foram esterilizadas cirurgicamente, durante o tratamento do estudo e após a última dose do estudo tratamento; Para pacientes do sexo feminino em idade fértil, que não foram esterilizadas cirurgicamente, o teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana （HCG） sérico deve ser negativo

8. Capacidade voluntária de seguir os procedimentos do estudo clínico. O consentimento informado por escrito é fornecido através da assinatura do formulário de consentimento informado.

Critério de exclusão:

1. Tratamento anterior com quaisquer outros inibidores do ponto de checagem imunológico do tumor dentro de 2 meses antes do primeiro uso dos medicamentos do estudo; tratamento anterior com outros inibidores de MEK ou inibidores de PARP (o tratamento anterior de inibidores de PARP é excluído apenas na segunda parte do estudo).
2. Uso de outros medicamentos anticancerígenos em investigação ou o término dos medicamentos em investigação nas últimas quatro semanas.
3. Os indivíduos tinham doenças autoimunes ativas, história de doença de imunodeficiência e doenças autoimunes, ou história de doença ou síndrome com hormônios esteróides sistêmicos ou drogas imunossupressoras (como asma, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia institucional, bronquiolite obliterante e pneumonia medicamentosa, pneumonia idiopática pneumonia ou pneumonia intersticial, colite, hepatite, inflamação da hipófise, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo, mas não limitado a essas doenças ou síndromes），ou outras doenças adquiridas (HIV) e imunodeficiência congênita, ou histórico de transplante de órgãos (incluindo alogênico Transplante de medula óssea).
4. Hipersensibilidade grave conhecida ou outra hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão; conhecido por ser alérgico ou hipersensível aos componentes de SHR-1210，SHR7390 ou SHR3162.
5. Os indivíduos eram conhecidos por terem metástases tumorais do sistema nervoso central ou metástases meníngeas, ou uma história de tumores primários do SNC.
6. Presença de um fator que influencia o medicamento oral (como incapacidade de engolir) ou presença de doença gastrointestinal ativa ou outras doenças que irão interferir significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento.
7. História de retinopatia ou descolamento sensorial da retina. Conforme avaliado pelo oftalmologista, presença dos fatores de risco do tratamento do estudo que podem causar trombose/oclusão da veia retiniana (RVO), coriorretinopatia serosa central (CSCR) ou degeneração neovascular e macular.
8. A pressão intraocular > 21mmHg ou glaucoma foi diagnosticado dentro de 4 semanas
9. A evidência de derrame pleural grave ou incontrolável, derrame peritoneal ou derrame pericárdico. O tratamento clínico é necessário, como drenagem periódica.
10. A evidência de doenças sistémicas graves ou descontroladas (p. doenças pulmonares, hepáticas, renais ou cardíacas crônicas).
11. Angina pectoris instável ou nova angina pectoris nos últimos três meses. Presença de arritmia, isquemia miocárdica com tratamento medicamentoso de longo prazo. Insuficiência cardíaca em estágio III-IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA). Presença de eventos de infarto agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva nos primeiros seis meses antes da triagem.
12. Tratamento médico para um estágio agudo de infecção ou tuberculose ativa.
13. Fase de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) com função hepática anormal.
14. Mulheres grávidas ou lactantes ou com intenção de engravidar durante o período do estudo.
15. Vacinas vivas atenuadas dentro de um mês após o uso inicial da droga, ou uma vacina viva atenuada é esperada durante o período do estudo.
16. Uma história de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos e uma história de abuso de substâncias psicotrópicas ou drogas.
17. De acordo com o julgamento dos investigadores, a presença de riscos graves para a segurança dos sujeitos, as doenças concomitantes que confundem a análise dos dados do estudo ou influenciam a conclusão deste estudo (como hipertensão grave, diabetes, doença da tireoide, etc.), ou qualquer outra situação.