Undersøgelsen af ​​SHR7390 i kombination med SHR-1210 og SHR3162 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

Undersøgelsen er åben for alle mænd og kvinder, der opfylder følgende inklusionskriterier ved screening og baseline, for at deltage i undersøgelsen.

For at blive inkluderet i denne undersøgelse skal hver patient:

1. 18-70 år, både mænd og kvinder;
2. Den ugyldige standardbehandling eller ikke-standard og effektiv behandling hos patienter med fremskredne solide tumorer diagnosticeret ved patologi;

(1) i fasen med dosiseskalering er forsøgspersonerne med RAS- eller BRAF-mutationsstatus og mikrosatellitstabilitet (MSS) ikke begrænset.

（2）i fasen af ​​dosisudvidelsen er individer med RAS- eller BRAF-mutationer og mikrosatellitstabilitet (MSS) nødvendigvis inkluderet.

（3) forsøgspersonerne inkluderet i fasen med dosisudvidelse skal have mindst én målbar mållæsion med RECIST V 1.1.

(4) Hvis de i fasen med dosisudvidelse ikke er i stand til at give resultaterne af tidligere RAS/BRAF-mutation og mikrosatellitstabilitet, skal forsøgspersonerne give tidligere cancervæv (paraffinblokke eller patologiske 8-10 hvide snit) eller friske biopsiprøver.

3. The Eastern Cooperative Oncology Group （ECOG） Generel status (performance status, PS) på 0-1;

4. Den forventede levetid ≥ 3 måneder;

5. Organfunktionen skal opfylde følgende krav:

1. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve: inklusive absolut antal neutrofiler, blodplader og hæmoglobin;
2. Lever: serumalbumin ≥ 2,8 g/dl; bilirubin≤1,5 øvre grænse for normal værdi (ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)≤ 2,5 øvre grænse for normal værdi (ULN), hvis der er levermetastaser, ALT eller AST≤5xULN;
3. Nyrer: kreatininclearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault med standardformlen）；
4. Hjerte: venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 %; normal elektrokardiograf (EKG) og korrigeret QT-interval（QTc）; QTc for mænd <450 ms， QTc for kvinder < 470 ms.

6. Patienternes læsion forårsaget af andre behandlinger er blevet genoprettet (≤1 grad, undtagen alopeci og andre uønskede hændelser, som efterforskerne vurderede at være tolerable). Tidsintervallet mellem tidligere behandling og den første brug af undersøgelseslægemidler:nitrosourea eller mitomycin> 6 uger; cytotoksiske lægemidler, monoklonale antistoffer, strålebehandling eller kirurgi> 4 uger; TKI målrettede lægemidler> 2 uger; endokrin behandling> 1 uge;

7. En aftale om at bruge en yderst effektiv, ikke-hormonel form for prævention er påkrævet for kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder, som ikke blev steriliseret kirurgisk, under undersøgelsesbehandlingens varighed og efter den sidste dosis af undersøgelsen behandling; For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som ikke blev steriliseret kirurgisk, skal den humane choriongonadotropin （HCG）-graviditetstest i serum være negativ

8. Frivillig evne til at følge procedurerne for klinisk undersøgelse. Skriftligt informeret samtykke gives ved at underskrive det informerede samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med andre tumorimmune checkpoint-hæmmere inden for 2 måneder før første brug af undersøgelsesmedicin; tidligere behandling med andre MEK-hæmmere eller PARP-hæmmere (den tidligere behandling af PARP-hæmmere er kun udelukket i anden del af undersøgelsen).
2. Brug af andre forsøgslægemidler mod kræft eller ophør af forsøgslægemidler inden for de sidste fire uger.
3. Forsøgspersonerne havde aktive autoimmune sygdomme, en historie med immundefektsygdom og autoimmune sygdomme, eller en historie med sygdom eller syndrom med systemiske steroidhormoner eller immunsuppressive lægemidler (såsom astma, idiopatisk lungefibrose, institutionel lungebetændelse, bronchiolitis obliterans og lægemiddelpneumoni, idiopatisk lungebetændelse, idiopatisk lungefibrose). lungebetændelse eller interstitiel lungebetændelse, colitis, hepatitis, hypofysebetændelse, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme, hypothyroidisme, men ikke begrænset til disse sygdomme eller syndromer），eller andre erhvervede (HIV) og medfødte immundefektsygdomme, eller en historie med organtransplantation knoglemarvstransplantation).
4. Kendt svær overfølsomhed eller anden overfølsomhed over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner; kendt for at være allergisk eller overfølsom over for komponenter af SHR-1210, SHR7390 eller SHR3162.
5. Forsøgspersonerne var kendt for at have tumormetastaser i centralnervesystemet eller meningeale metastaser eller en historie med primære tumorer i CNS.
6. Tilstedeværelse af en faktor, der påvirker det orale lægemiddel (såsom manglende evne til at synke) eller tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller andre sygdomme, som vil interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidlet.
7. Anamnese med retinopatien eller den sensoriske nethindeløsning. Som vurderet af øjenlægen, tilstedeværelsen af ​​risikofaktorer ved undersøgelsesbehandling, der kan forårsage retinal venetrombose/okklusion (RVO), central serøs chorioretinopati (CSCR) eller neovaskulær og makulær degeneration.
8. Det intraokulære tryk > 21 mmHg eller glaukom blev diagnosticeret inden for 4 uger
9. Tegn på alvorlig eller ukontrollerbar pleural effusion, peritoneal effusion eller perikardiel effusion. Den kliniske behandling er påkrævet, såsom periodisk dræning.
10. Tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f. kroniske lunge-, lever-, nyre- eller hjertesygdomme).
11. Ustabil angina pectoris eller ny angina pectoris inden for de seneste tre måneder. Tilstedeværelse af arytmi, myokardieiskæmi med langvarig lægemiddelbehandling. III-IV-stadie hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA). Tilstedeværelse af akutte myokardieinfarkthændelser og kongestiv hjertesvigt inden for de første seks måneder før screening.
12. Medicinsk behandling for et akut stadium af infektion eller aktiv TB.
13. Hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektionsstadium med unormal leverfunktion.
14. Gravide eller ammende kvinder eller har til hensigt at blive gravid i løbet af undersøgelsesperioden.
15. Levende svækkede vacciner inden for en måned efter den første brug af lægemidlet, eller en levende svækket vaccine forventes i løbet af undersøgelsesperioden.
16. En historie med neurologiske eller psykiatriske lidelser og en historie med psykotrope stoffer eller stofmisbrug.
17. Ifølge efterforskernes vurdering er tilstedeværelsen af ​​alvorlige farer for forsøgspersonernes sikkerhed, de samtidige sygdomme forvirrende at analysere undersøgelsesdataene eller påvirker til at fuldføre denne undersøgelse (såsom svær hypertension, diabetes, skjoldbruskkirtelsygdom osv.), eller enhver anden situation.