De studie van SHR7390 in combinatie met SHR-1210 en SHR3162 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

Het onderzoek staat open voor alle mannen en vrouwen die bij de screening en baseline voldoen aan de volgende inclusiecriteria om aan het onderzoek deel te nemen.

Om te worden opgenomen in deelname aan dit onderzoek, moet elke patiënt:

1. 18-70 jaar, zowel mannen als vrouwen;
2. De ongeldige standaardbehandeling of niet-standaard en effectieve behandeling bij patiënten met gevorderde solide tumoren gediagnosticeerd door pathologie;

(1) in de fase van dosisescalatie zijn de proefpersonen met RAS- of BRAF-mutatiestatus en microsatellietstabiliteit (MSS) niet beperkt.

(2) in de fase van dosisuitbreiding zijn de personen met RAS- of BRAF-mutaties en microsatellietstabiliteit (MSS) noodzakelijkerwijs inbegrepen.

（3) de proefpersonen die zijn opgenomen in de fase van dosisuitbreiding moeten ten minste één meetbare doellaesie hebben met RECIST V 1.1.

(4) Als ze in de fase van dosisuitbreiding niet in staat zijn om de resultaten van eerdere RAS/BRAF-mutatie en microsatellietstabiliteit te verstrekken, moeten proefpersonen eerdere kankerweefsels (paraffineblokken of pathologische 8-10 witte secties) of verse biopsiespecimens verstrekken.

3. De Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Algemene status (prestatiestatus, PS) van 0-1;

4. De verwachte levensduur ≥ 3 maanden;

5. De orgaanfunctie moet aan de volgende eisen voldoen:

1. Adequate beenmergreserve: inclusief absoluut aantal neutrofielen, bloedplaatjes en hemoglobine;
2. Lever: serumalbumine ≥ 2,8 g/dl; bilirubine≤1,5 bovengrens van de normale waarde (ULN), alanineaminotransferase（ALAT）en aspartaataminotransferase（AST）≤2,5 bovengrens van de normale waarde (ULN), als er levermetastase is, de ALAT of ASAT≤5xULN;
3. Nieren: creatinineklaring ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault van de standaardformule);
4. Hart: linkerventrikelejectiefractie ≥ 50%; normale elektrocardiograaf (ECG) en gecorrigeerd QT-interval (QTc); mannelijke QTc <450 ms, vrouwelijke QTc <470 ms

6. De laesie van de patiënten veroorzaakt door andere behandelingen is hersteld (≤1 graad, behalve alopecia en andere bijwerkingen die de onderzoekers aanvaardbaar achtten). 6 weken; cytotoxische geneesmiddelen, monoklonale antilichamen, radiotherapie of chirurgie > 4 weken; TKI gerichte geneesmiddelen > 2 weken; endocriene therapie > 1 week;

7. Een overeenkomst om een ​​zeer effectieve, niet-hormonale vorm van anticonceptie te gebruiken is vereist voor vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met partners die zwanger kunnen worden, die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd, voor de duur van de studiebehandeling en na de laatste dosis van de studie behandeling; Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, die niet operatief zijn gesteriliseerd, moet de serum humaan choriongonadotrofine (HCG) zwangerschapstest negatief zijn

8. Vrijwillige bekwaamheid om de procedures van klinisch onderzoek te volgen. Schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt verleend door ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met andere tumor-immuuncontrolepuntremmers binnen 2 maanden vóór het eerste gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen; eerdere behandeling met andere MEK-remmers of PARP-remmers (de eerdere behandeling met PARP-remmers wordt alleen uitgesloten in het tweede deel van de studie).
2. Gebruik van andere antikankergeneesmiddelen in onderzoek of stopzetting van de onderzoeksgeneesmiddelen in de afgelopen vier weken.
3. De proefpersonen hadden actieve auto-immuunziekten, een voorgeschiedenis van immunodeficiëntieziekte en auto-immuunziekten, of een voorgeschiedenis van ziekte of syndroom met systemische steroïde hormonen of immunosuppressiva (zoals astma, idiopathische longfibrose, institutionele longontsteking, bronchiolitis obliterans en medicijnpneumonie, idiopathische longontsteking of interstitiële pneumonie, colitis, hepatitis, hypofyse-ontsteking, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, maar niet beperkt tot deze ziekten of syndromen）, of andere verworven (HIV) en aangeboren immunodeficiëntieziekten, of een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie (inclusief allogene Beenmerg transplantatie).
4. Bekende ernstige overgevoeligheid of andere overgevoeligheid voor chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten; waarvan bekend is dat ze allergisch of overgevoelig zijn voor componenten van SHR-1210, SHR7390 of SHR3162.
5. Van de proefpersonen was bekend dat ze tumormetastasen van het centrale zenuwstelsel of meningeale metastasen hadden, of een voorgeschiedenis van primaire tumoren van het CZS.
6. Aanwezigheid van een factor die het orale geneesmiddel beïnvloedt (zoals onvermogen om te slikken) of aanwezigheid van actieve gastro-intestinale aandoeningen of andere ziekten die de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van het geneesmiddel significant zullen verstoren.
7. Geschiedenis van de retinopathie of de sensorische netvliesloslating. Zoals beoordeeld door oogarts, aanwezigheid van de risicofactoren van studiebehandeling die veneuze trombose/occlusie van het netvlies (RVO), centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR) of neovasculaire en maculaire degeneratie kunnen veroorzaken.
8. De intraoculaire druk > 21 mmHg of glaucoom werd binnen 4 weken vastgesteld
9. Het bewijs van ernstige of oncontroleerbare pleurale effusie, peritoneale effusie of pericardiale effusie. De klinische behandeling is vereist, zoals periodieke drainage.
10. Het bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. chronische long-, lever-, nier- of hartaandoeningen).
11. Onstabiele angina pectoris of nieuwe angina pectoris in de afgelopen drie maanden. Aanwezigheid van aritmie, myocardischemie met langdurige medicamenteuze behandeling. Hartfalen in stadium III-IV zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA). Aanwezigheid van acuut myocardinfarct en congestief hartfalen binnen de eerste zes maanden vóór screening.
12. Medische behandeling voor een acuut stadium van infectie of actieve tuberculose.
13. Hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectiestadium met abnormale leverfunctie.
14. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens de studieperiode.
15. Levende verzwakte vaccins binnen een maand na het eerste gebruik van het geneesmiddel, of een levend verzwakt vaccin wordt verwacht tijdens de onderzoeksperiode.
16. Een voorgeschiedenis van neurologische of psychiatrische stoornissen en een voorgeschiedenis van misbruik van psychotrope middelen of drugs.
17. Volgens het oordeel van de onderzoekers, de aanwezigheid van ernstige gevaren voor de veiligheid van de proefpersonen, de bijkomende ziekten die verwarrend zijn om de onderzoeksgegevens te analyseren of te beïnvloeden om dit onderzoek te voltooien (zoals ernstige hypertensie, diabetes, schildklierziekte, enz.), of elke andere situatie.