SM-88 在转移性胰腺癌患者中的随机 2/3 期多中心研究

纳入标准：

1.

第 1 部分注册完成

经活检证实的转移性胰腺癌，并在一种或多种全身治疗期间或之后记录到影像学疾病进展。 在非转移性胰腺癌的情况下，化疗作为既往放化疗的一部分，不算作一线治疗。 在完全反应后给予至少 4 个月的辅助化疗被认为是一线治疗。

Part 2 积极报名

活检证实的转移性胰腺癌在之前的两行全身治疗期间或之后。 在非转移性胰腺癌的情况下，作为既往放化疗一部分的化疗不算作一线治疗，除非在完成化疗增敏后 6 个月内发生转移。 在对任何疗法（例如 手术和放射治疗）也被认为是一线治疗。 在两条前线中，患者应接受基于吉西他滨的方案作为前线治疗，并接受基于 5-FU 的方案作为前线治疗。 允许将研究性疗法作为先前一线治疗方案的一部分。

2. 受试者曾接受过两 (2) 种且不超过两 (2) 种先前的全身性治疗方法来治疗胰腺癌

3. 受试者必须有资格获得一项或多项医师选择选项。

4. 通过 CT 扫描（或 MRI，如果对 CT 造影剂过敏）至少一个部位的放射学可测量疾病。 成像结果必须在随机分组前的 14 天窗口内获得

5. 受试者必须在首次给药前至少 30 天完成任何研究性癌症治疗。

6. 受试者必须在首次给药前至少 14 天完成任何其他癌症治疗，并从先前治疗或程序的主要副作用中恢复过来。

7. ≥18岁。

8. ECOG PS≤2。

9. 足够的器官功能定义如下（实验室结果必须在随机化前的 7 天窗口内获得）：

1. 所有实验室参数 ≤ 2 级 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 标准。
2. 此外：

一世。血液学：血小板 ≥ 100 x 109 g/dL；中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L（筛选实验室评估前 7 天内未输注血小板或生长因子）。

二.肝脏：转氨酶/丙氨酸转氨酶≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)；总胆红素或结合胆红素 ≤ 1.5 x ULN，碱性磷酸酶 (ALP) < 2.5 x ULN。

三. 肾脏：根据 Cockroft-Gault 方法计算的血清肌酐≤1.5 x ULN 和肌酐清除率≥60 mL/min。

四.凝血：开始研究后 28 天内国际标准化比值 (INR) ≤ 1.2。

v. 白蛋白：≥ 3.0 g/dL。

六.体重：从筛选到随机化的变化不超过 5%（必须至少相隔 1 周）。

10. 除脱发和神经毒性（允许 CTCAE 1 级或 2 级）外，任何既往抗肿瘤治疗的所有急性毒性作用在基线前均降至 ≤ 1 级。

11.能够并愿意提供书面知情同意书参与本研究。

12. 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

13. 受试者必须能够吞服整个胶囊。

14. 女性受试者必须是无生育能力、非母乳喂养或必须在研究治疗后 28 天内尿液或血清妊娠试验呈阴性，并在第 1 天治疗前得到确认。

15. 与有生育潜力的伴侣进行异性性交的具有生育潜力的受试者必须证明在参加研究期间以及在最后一次研究药物给药后至少 6 个月内使用了高效避孕措施。

高效的节育方法包括以下（受试者应选择 2 种与其伴侣一起使用）：

1. 口服、注射或植入的激素避孕药。
2. 含有杀精泡沫、凝胶、薄膜、乳膏或栓剂的避孕套。
3. 带有杀精泡沫、凝胶、薄膜、乳膏或栓剂的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。

或以下任何一项：

1. 宫内节育器。
2. 宫内节育系统（例如孕激素释放线圈）。
3. 输精管结扎的男性（由研究者确定）。
4. 输卵管结扎/绝育（女性）。

第 1 部分和第 2 部分的排除标准如下：

1. 任何筛选实验室、心电图或其他调查结果，研究者、医疗监督员或申办者认为表明受试者参与研究存在不可接受的风险。
2. 研究者或医疗监督员认为会对受试者的安全构成风险或干扰研究评估、程序或完成的任何具有临床意义的障碍、状况或疾病的历史或证据。 示例包括并发疾病，例如活动性不受控制的感染、基线 28 天内的活动性或慢性出血事件、不受控制的心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会状况。
3. 并发或继发恶性肿瘤的病史，除了充分治疗的局限性皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、充分治疗的浅表性膀胱癌、充分治疗的目前完全缓解的 1 期或 2 期癌症；或已完全缓解 ≥ 5 年的任何其他癌症。
4. 既往未接受派姆单抗治疗的 MSI-H 胰腺癌受试者。
5. 具有任何已知可操作突变的受试者（例如 BRCA 突变）未接受针对该突变的批准药物治疗（该药物不必针对该适应症获得批准）。
6. 在研究基线后 12 周内对所有目标病灶进行放射治疗。
7. 没有可测量的目标病变。
8. 目前或最多 14 天前使用受限药物（见第 8.7 节）或在治疗阶段需要任何这些药物。
9. 大手术，定义为任何涉及全身麻醉和显着切口（即 比研究药物首次给药后 28 天内放置中央静脉通路、经皮营养管或活组织检查所需的大小更大）。
10. 基线后 7 天内进行过小手术，或尚未从任何先前的手术中恢复过来。
11. 任何吞咽困难、吞咽痛、食管运动障碍或狭窄、已知的胃肠道 (GI) 吸收不良综合征或顽固性腹泻，可能会显着改变与 MPS 一起使用的 SM-88 的任何成分的吸收，例如肝硬化。
12. 已知的人类免疫缺陷 (HIV) 病毒感染。 注意：在没有临床怀疑的情况下不需要进行 HIV 检测。
13. 已知乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性。
14. 存在已知的丙型肝炎 (HCV) 病毒 RNA。
15. 以前参加过本研究或任何其他调查 SM-88 的研究，或者以前在临床试验中接受过任何 SM-88、甲氧沙林、苯妥英或西罗莫司。
16. 对任何研究药物的任何已知药物过敏史。
17. 目前正在参加一项涉及调查产品或未经批准使用药物或设备的临床试验，或在筛选后 14 天内中止。
18. 受试者不得有任何具有临床意义和不受控制的主要医疗状况，包括但不限于不受控制的恶心/呕吐/腹泻；活动性不受控制的感染；症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] ≥ II 级）；不稳定型心绞痛或心律失常；会限制遵守研究要求的精神疾病/社会状况。
19. 在同意前 28 天内体重减轻 >5% 或从同意到随机化体重变化 >5%。
20. 有多种影响口服药物的因素（如无法吞咽、恶心、呕吐、慢性腹泻和肠梗阻等）的受试者。
21. 有中枢神经系统转移的受试者；除了具有稳定脑转移（定义为停用类固醇）且在 CNS 治疗后 6 个月内没有 CNS 进展的受试者。
22. 孕妇或哺乳期妇女。
23. 无法结束的药物滥用，或患有精神障碍的受试者会妨碍依从性或评估，包括不受控制的精神分裂症、不受控制的抑郁症或其他不受控制的疾病。
24. 对苯妥英、其非活性成分或其他乙内酰脲有过敏史的受试者；或先前因苯妥英引起的急性肝毒性病史。
25. 受试者对补骨脂素化合物表现出异质反应。
26. 对西罗莫司过敏的受试者。
27. 有甲氧沙林禁忌症的光敏性疾病病史的受试者。 与光敏性相关的疾病包括红斑狼疮、迟发性皮肤卟啉症、红细胞生成性原卟啉症、杂色卟啉症、色素性干皮病和白化病。
28. 使用地拉韦定治疗或预期接受地拉韦定治疗的受试者（由于潜在的病毒学反应丧失和可能对地拉韦定或苯妥英钠引起的非核苷类逆转录酶抑制剂产生耐药性）。
29. 患有皮肤黑色素瘤或浸润性鳞状细胞癌或其病史的受试者，完全缓解≥5 年的受试者除外（由于使用甲氧沙林的禁忌症）。
30. 先前接受过器官移植或正在接受或预期接受环孢素治疗的受试者（因为长期服用环孢素和西罗莫司的组合与肾功能恶化有关）。
31. 患有癫痫症但控制不佳或在参加试验后 60 天内需要改变癫痫发作药物的受试者。
32. 用钙调神经磷酸酶抑制剂治疗或预期接受治疗的受试者（因为同时使用西罗莫司和钙调神经磷酸酶抑制剂会增加钙调神经磷酸酶抑制剂诱发的溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜/血栓性微血管病 [HUS/TTP/TMA] 的风险）。
33. 患有间质性肺病（ILD）[包括肺炎、闭塞性细支气管炎机化性肺炎（BOOP）和肺纤维化]的受试者。
34. QT/QTc 间期的基线重复延长 [例如 > 480 毫秒 (ms)]（CTCAE 1 级）使用 Fredericia 的 QT 校正公式。
35. 长 QT 综合征或尖端扭转型室性心动过速家族史
36. 有临床意义的白内障或无晶状体。
37. 存在腹水或胸腔积液。