Un estudio multicéntrico aleatorizado de fase 2/3 de SM-88 en pacientes con cáncer de páncreas metastásico

Criterios de inclusión:

1.

Inscripción en la parte 1 completa

Adenocarcinoma de páncreas metastásico comprobado por biopsia con progresión radiográfica documentada de la enfermedad durante o después de una o más terapias sistémicas. La quimioterapia administrada como parte de la quimiorradiación previa en el contexto del cáncer de páncreas no metastásico no cuenta como una línea de terapia. La quimioterapia administrada durante al menos 4 meses como adyuvante después de una respuesta completa se considera una terapia de primera línea.

Parte 2 inscripción activa

Adenocarcinoma de páncreas metastásico comprobado por biopsia durante o después de dos líneas previas de terapia sistémica. La quimioterapia administrada como parte de la quimiorradiación previa en el contexto del cáncer de páncreas no metastásico no cuenta como una línea de terapia a menos que se desarrollen metástasis dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimiosensibilización. Quimioterapia administrada durante al menos 4 meses como adyuvante después de una RC a cualquier terapia (p. cirugía y radioterapia) también se considera una terapia de primera línea. De las dos líneas anteriores, los pacientes deberían haber recibido un régimen basado en gemcitabina para una línea anterior y un régimen basado en 5-FU como línea de tratamiento anterior. Se permiten las terapias en investigación como parte de un régimen de línea anterior.

2. Los sujetos han recibido dos (2) y no más de dos (2) regímenes sistémicos previos para el tratamiento del adenocarcinoma de páncreas

3. El sujeto debe ser elegible para recibir una o más de las opciones de Physician Choice.

4. Enfermedad medible radiográficamente de al menos un sitio mediante tomografía computarizada (o resonancia magnética, si es alérgico a los medios de contraste de tomografía computarizada). Los resultados de las imágenes deben obtenerse dentro de la ventana de 14 días antes de la aleatorización

5. Los sujetos deben haber completado cualquier tratamiento contra el cáncer en investigación al menos 30 días antes de la primera dosis.

6. Los sujetos deben haber completado cualquier otra terapia contra el cáncer al menos 14 días antes de la primera dosis y haberse recuperado de los principales efectos secundarios de terapias o procedimientos anteriores.

7. ≥18 años de edad.

8. PS ECOG ≤2.

9. Función adecuada del órgano definida de la siguiente manera (los resultados de laboratorio deben obtenerse dentro de la ventana de 7 días antes de la aleatorización):

1. Todos los parámetros de laboratorio ≤ Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del NCI de grado 2.
2. Además:

i. Hematológicos: Plaquetas ≥ 100 x 109 g/dL; Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L (sin transfusión de plaquetas ni factores de crecimiento en los 7 días anteriores a la evaluación de laboratorio de cribado).

ii. Hepático: transaminasa/alanina transaminasa ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN); bilirrubina total o conjugada ≤ 1,5 x ULN, fosfatasa alcalina (ALP) < 2,5 x ULN.

iii. Renales: creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN y aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min calculado por el método de Cockroft-Gault.

IV. Coagulación: Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,2 dentro de los 28 días posteriores al inicio del estudio.

v. Albúmina: ≥ 3,0 g/dL.

vi. Peso: no más de un 5 % de cambio entre la selección y la aleatorización (debe haber una diferencia de al menos 1 semana).

10 Todos los efectos tóxicos agudos de cualquier terapia antitumoral anterior se resolvieron a Grado ≤ 1 antes del inicio, con la excepción de la alopecia y la neurotoxicidad (CTCAE Grado 1 o 2 permitido).

11. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio.

12. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

13. Los sujetos deben poder tragar cápsulas enteras.

14. Las mujeres deben tener potencial no reproductivo, no amamantar o deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días del tratamiento del estudio, confirmado antes del tratamiento en el día 1.

15. Los sujetos en edad fértil que tengan relaciones heterosexuales con parejas en edad fértil deben dar fe del uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos mientras estén inscritos en el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen los siguientes (el sujeto debe elegir 2 para usar con su pareja):

1. Anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantados.
2. Condón con espuma, gel, película, crema o supositorio espermicida.
3. Capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma, gel, película, crema o supositorio espermicida.

O cualquiera de los siguientes:

1. Dispositivo intrauterino.
2. Sistema intrauterino (por ejemplo, bobina liberadora de progestina).
3. Varón vasectomizado (según lo determine el investigador).
4. Ligadura/esterilización de trompas (femenino).

Los criterios de exclusión para las Partes 1 y 2 son los siguientes:

1. Cualquier análisis de laboratorio, ECG u otros hallazgos que, en opinión del investigador, el monitor médico o el patrocinador, indiquen un riesgo inaceptable para la participación del sujeto en el estudio.
2. Antecedentes o evidencia de cualquier trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativos que, en opinión del investigador o del monitor médico, supongan un riesgo para la seguridad del sujeto o interfieran con las evaluaciones, los procedimientos o la finalización del estudio. Los ejemplos incluyen enfermedades intercurrentes como infección activa no controlada, evento de sangrado activo o crónico dentro de los 28 días del inicio, arritmia cardíaca no controlada o enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
3. Antecedentes de una neoplasia maligna concurrente o secundaria, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel localizado tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial tratado adecuadamente, cáncer en etapa 1 o 2 tratado adecuadamente actualmente en remisión completa; o cualquier otro cáncer que haya estado en remisión completa durante ≥ 5 años.
4. Sujetos con cáncer de páncreas MSI-H que no hayan recibido previamente pembrolizumab.
5. Sujetos con cualquier mutación procesable conocida (p. mutación BRCA) que no han sido tratados con un fármaco aprobado para la mutación (el fármaco no tiene que estar aprobado para la indicación).
6. Radiación a todas las lesiones objetivo dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del estudio.
7. No hay lesiones diana medibles.
8. Uso actual, o uso previo de hasta 14 días, de un medicamento restringido (consulte la Sección 8.7) o requiere cualquiera de estos medicamentos durante la fase de tratamiento.
9. Cirugía mayor, definida como cualquier procedimiento quirúrgico que involucre anestesia general y una incisión significativa (es decir, mayor que el requerido para la colocación de un acceso venoso central, una sonda de alimentación percutánea o una biopsia) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Procedimientos quirúrgicos menores dentro de los 7 días del inicio, o aún no recuperados de una cirugía previa.
11. Cualquier disfagia, odinofagia, dismotilidad o estenosis esofágica, síndrome de malabsorción gastrointestinal (GI) conocido o diarrea intratable que pueda alterar significativamente la absorción de cualquiera de los componentes de SM-88 utilizados con MPS, por ejemplo, cirrosis.
12. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: No se requiere la prueba del VIH en ausencia de sospecha clínica.
13. Antígeno de superficie de hepatitis B conocido (HBsAg) positivo.
14. Presencia conocida de ARN viral de la hepatitis C (VHC).
15. Haber estado previamente inscrito en este estudio o en cualquier otro estudio que investigue SM-88 o haber recibido previamente cualquier SM-88, metoxsaleno, fenitoína o sirolimus en un ensayo clínico.
16. Antecedentes de alergias medicamentosas conocidas a cualquier medicamento del estudio.
17. Está actualmente inscrito o ha interrumpido dentro de los 14 días posteriores a la selección de un ensayo clínico que involucre un producto en investigación o el uso no aprobado de un medicamento o dispositivo.
18. Los sujetos no deben tener ninguna afección médica importante clínicamente significativa y no controlada, incluidas, entre otras, náuseas/vómitos/diarrea no controladas; infección activa no controlada; insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (clase ≥ II de la New York Heart Association [NYHA]); angina de pecho inestable o arritmia cardiaca; enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
19. >5 % de pérdida de peso durante los 28 días anteriores al consentimiento o >5 % de cambio de peso desde el consentimiento hasta la aleatorización.
20. Sujetos que tienen una variedad de factores que influyen en los medicamentos orales (como incapacidad para tragar, náuseas, vómitos, diarrea crónica y obstrucción intestinal, etc.).
21. Sujetos con metástasis en el sistema nervioso central; con la excepción de los sujetos que tienen metástasis cerebrales estables definidas como sin esteroides y sin progreso en el SNC durante 6 meses después del tratamiento del SNC.
22. Mujeres embarazadas o lactantes.
23. Abuso de sustancias que no se puede terminar, o sujetos con trastornos mentales que impedirán el cumplimiento o la evaluación, incluida la esquizofrenia no controlada, la depresión no controlada u otros trastornos no controlados.
24. Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad a la fenitoína, sus ingredientes inactivos u otras hidantoínas; o antecedentes de hepatotoxicidad aguda previa atribuible a la fenitoína.
25. Sujetos que exhiben reacciones idiosincrásicas a los compuestos de psoraleno.
26. Sujetos con hipersensibilidad al sirolimus.
27. Sujetos con antecedentes de enfermedades fotosensibles para las que estaría contraindicado el metoxsaleno. Las enfermedades asociadas con la fotosensibilidad incluyen el lupus eritematoso, la porfiria cutánea tardía, la protoporfiria eritropoyética, la porfiria variegata, el xeroderma pigmentoso y el albinismo.
28. Sujetos tratados, o que se espera que sean tratados, con delavirdina (debido al potencial de pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a la delavirdina o a la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos causados ​​por la fenitoína).
29. Sujetos con melanoma cutáneo o carcinomas de células escamosas invasivos o antecedentes de los mismos, excepto aquellos en remisión completa durante ≥5 años (debido a la contraindicación para el uso de metoxaleno).
30. Sujetos con un trasplante de órgano previo o que están siendo tratados, o se espera que sean tratados, con ciclosporina (porque la administración a largo plazo de la combinación de ciclosporina y sirolimus está asociada con el deterioro de la función renal).
31. Sujetos con un trastorno convulsivo que no está bien controlado o que han requerido un cambio en los medicamentos anticonvulsivos dentro de los 60 días posteriores a la inscripción en el ensayo.
32. Sujetos tratados, o que se espera que sean tratados, con un inhibidor de calcineurina (porque el uso concomitante de sirolimus y un inhibidor de calcineurina aumenta el riesgo de síndrome urémico hemolítico inducido por inhibidores de calcineurina/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatía trombótica [SUH/PTT/MAT]).
33. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial (EPI) [incluyendo neumonitis, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada (BOOP) y fibrosis pulmonar].
34. Prolongación repetida inicial del intervalo QT/QTc [p. > 480 milisegundos (ms)] (CTCAE Grado 1) utilizando la fórmula de corrección QT de Fredericia.
35. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo o Torsades de Pointes
36. Cataratas clínicamente significativas o afaquia.
37. Presencia de ascitis o derrame pleural.