Um estudo multicêntrico randomizado de fase 2/3 de SM-88 em pacientes com câncer pancreático metastático

Critério de inclusão:

1.

Parte 1 inscrição concluída

Adenocarcinoma pancreático metastático comprovado por biópsia com progressão radiográfica documentada da doença durante ou após uma ou mais terapias sistêmicas. A quimioterapia administrada como parte da quimiorradiação anterior no cenário de câncer pancreático não metastático não conta como uma linha de terapia. A quimioterapia administrada por pelo menos 4 meses como adjuvante após a resposta completa é considerada uma terapia de primeira linha.

Parte 2 se inscrevendo ativamente

Adenocarcinoma pancreático metastático comprovado por biópsia em ou após duas linhas anteriores de terapia sistêmica. A quimioterapia administrada como parte da quimiorradiação anterior no cenário de câncer pancreático não metastático não conta como uma linha de terapia, a menos que as metástases se desenvolvam dentro de 6 meses após a conclusão da quimiossensibilização. Quimioterapia administrada por pelo menos 4 meses como adjuvante após uma RC a qualquer terapia (p. cirurgia e radioterapia) também é considerada uma terapia de primeira linha. Das duas linhas anteriores, os pacientes deveriam ter recebido um regime baseado em gencitabina para uma linha anterior e um regime baseado em 5-FU como uma linha anterior de terapia. Terapias em investigação como parte de um regime de linha anterior são permitidas.

2. Os indivíduos receberam dois (2) e não mais do que dois (2) regimes sistêmicos anteriores para o tratamento de adenocarcinoma pancreático

3. O indivíduo deve ser elegível para receber uma ou mais das opções de Escolha do Médico.

4. Doença mensurável radiograficamente de pelo menos um local por tomografia computadorizada (ou ressonância magnética, se alérgico a meios de contraste de TC). Os resultados de imagem devem ser obtidos dentro da janela de 14 dias antes da randomização

5. Os indivíduos devem ter completado qualquer terapia de câncer em investigação pelo menos 30 dias antes da primeira dose.

6. Os indivíduos devem ter completado qualquer outra terapia contra o câncer pelo menos 14 dias antes da primeira dose e se recuperado dos principais efeitos colaterais de terapias ou procedimentos anteriores.

7. ≥18 anos de idade.

8. ECOG PS ≤2.

9. Função de órgão adequada definida da seguinte forma (resultados de laboratório devem ser obtidos dentro da janela de 7 dias antes da randomização):

1. Todos os parâmetros laboratoriais ≤ Critérios de terminologia comum NCI de Grau 2 para critérios de eventos adversos (CTCAE).
2. Além disso:

eu. Hematológicos: Plaquetas ≥ 100 x 109 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L (sem transfusão de plaquetas ou fatores de crescimento nos 7 dias anteriores à avaliação laboratorial de triagem).

ii. Hepático: transaminase/alanina transaminase ≤ 2,5 x limite superior da normalidade (LSN); bilirrubina total ou conjugada ≤ 1,5 x LSN, fosfatase alcalina (ALP) < 2,5 x LSN.

iii. Renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN e depuração de creatinina ≥ 60 mL/min, calculada pelo método Cockroft-Gault.

4. Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,2 dentro de 28 dias após o início do estudo.

v. Albumina: ≥ 3,0 g/dL.

vi. Peso: não mais do que 5% de alteração da triagem para a randomização (deve haver pelo menos 1 semana de intervalo).

10. Todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer terapia antitumoral anterior resolveram para Grau ≤ 1 antes da linha de base, com exceção de alopecia e neurotoxicidade (CTCAE Grau 1 ou 2 permitido).

11. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito para participar deste estudo.

12. O sujeito deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

13. Os indivíduos devem ser capazes de engolir cápsulas inteiras.

14. As participantes do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo, não amamentar ou devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias após o tratamento do estudo, confirmado antes do tratamento no Dia 1.

15. Indivíduos com potencial fértil que praticam relações heterossexuais com parceiros com potencial para engravidar devem atestar o uso de contracepção altamente eficaz enquanto incluídos no estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Métodos de controle de natalidade altamente eficazes incluem o seguinte (o sujeito deve escolher 2 para serem usados ​​com seu parceiro):

1. Contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados.
2. Preservativo com espuma, gel, película, creme ou supositório espermicida.
3. Capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma, gel, filme, creme ou supositório espermicida.

Ou qualquer um dos seguintes:

1. Dispositivo intrauterino.
2. Sistema intrauterino (por exemplo, bobina liberadora de progestágeno).
3. Homem vasectomizado (conforme determinado pelo investigador).
4. Laqueadura/esterilização tubária (feminino).

Os critérios de exclusão para as Partes 1 e 2 são os seguintes:

1. Qualquer exame laboratorial, ECG ou outros achados que, na opinião do investigador, monitor médico ou patrocinador, indiquem um risco inaceitável para a participação do sujeito no estudo.
2. Histórico ou evidência de qualquer distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa que, na opinião do investigador ou monitor médico, representaria um risco à segurança do sujeito ou interferiria nas avaliações, procedimentos ou conclusão do estudo. Os exemplos incluem doenças intercorrentes, como infecção ativa não controlada, sangramento ativo ou crônico dentro de 28 dias da linha de base, arritmia cardíaca não controlada ou doença psiquiátrica/situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
3. História de malignidade concomitante ou secundária, exceto para carcinoma basocelular localizado ou carcinoma escamoso da pele adequadamente tratado, câncer de bexiga superficial tratado adequadamente, câncer de estágio 1 ou 2 adequadamente tratado atualmente em remissão completa; ou qualquer outro câncer que esteja em remissão completa por ≥ 5 anos.
4. Indivíduos com câncer pancreático MSI-H que não receberam pembrolizumabe anteriormente.
5. Indivíduos com qualquer mutação acionável conhecida (por exemplo, mutação BRCA) que não foram tratados com um medicamento aprovado para a mutação (o medicamento não precisa ser aprovado para a indicação).
6. Radiação para todas as lesões-alvo dentro de 12 semanas da linha de base do estudo.
7. Sem lesões-alvo mensuráveis.
8. Uso atual, ou até 14 dias antes do uso, de um medicamento restrito (consulte a Seção 8.7) ou requeira algum desses medicamentos durante a fase de tratamento.
9. Cirurgia de grande porte, definida como qualquer procedimento cirúrgico que envolva anestesia geral e uma incisão significativa (ou seja, maior do que o necessário para colocação de acesso venoso central, tubo de alimentação percutâneo ou biópsia) dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo.
10. Pequenos procedimentos cirúrgicos dentro de 7 dias da linha de base, ou ainda não recuperados de qualquer cirurgia anterior.
11. Qualquer disfagia, odinofagia, dismotilidade ou estenose esofágica, síndrome de má absorção gastrointestinal (GI) conhecida ou diarreia intratável que possa alterar significativamente a absorção de qualquer um dos componentes do SM-88 usado com MPS, por exemplo, cirrose.
12. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nota: O teste de HIV não é necessário na ausência de suspeita clínica.
13. Antígeno de superfície conhecido da hepatite B (HBsAg) positivo.
14. ARN viral conhecido da hepatite C (HCV) presente.
15. Ter sido previamente inscrito neste estudo ou em qualquer outro estudo que investigue o SM-88 ou que tenha recebido anteriormente qualquer SM-88, metoxsalen, fenitoína ou sirolimus em um ensaio clínico.
16. História de qualquer alergia conhecida a qualquer medicamento do estudo.
17. Esteja atualmente inscrito ou tenha descontinuado dentro de 14 dias após a triagem, de um ensaio clínico envolvendo um produto em investigação ou uso não aprovado de um medicamento ou dispositivo.
18. Os indivíduos não devem ter nenhuma condição médica grave clinicamente significativa e não controlada, incluindo, entre outros, náusea/vômito/diarréia não controlada; infecção ativa descontrolada; insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] classe ≥ II); angina pectoris instável ou arritmia cardíaca; doença psiquiátrica/situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
19. >5% de perda de peso nos 28 dias anteriores ao consentimento ou >5% de alteração no peso desde o consentimento até a randomização.
20. Indivíduos que apresentam uma variedade de fatores que influenciam os medicamentos orais (como incapacidade de engolir, náuseas, vômitos, diarreia crônica e obstrução intestinal, etc.).
21. Indivíduos com metástase do sistema nervoso central; com exceção de indivíduos que têm metástases cerebrais estáveis, definidas como sem esteróides e nenhum progresso no SNC por 6 meses após o tratamento do SNC.
22. Mulheres grávidas ou lactantes.
23. Abuso de substâncias que não pode ser encerrado, ou indivíduos com transtornos mentais que impedirão a adesão ou avaliação, incluindo esquizofrenia descontrolada, depressão descontrolada ou outros transtornos descontrolados.
24. Indivíduos com histórico de hipersensibilidade à fenitoína, seus ingredientes inativos ou outras hidantoínas; ou história de hepatotoxicidade aguda prévia atribuível à fenitoína.
25. Indivíduos que exibem reações idiossincráticas a compostos de psoraleno.
26. Indivíduos com hipersensibilidade ao sirolimus.
27. Indivíduos com histórico de doenças sensíveis à luz para as quais o metoxsalen seria contra-indicado. As doenças associadas à fotossensibilidade incluem lúpus eritematoso, porfiria cutânea tardia, protoporfiria eritropoiética, porfiria variegada, xeroderma pigmentoso e albinismo.
28. Indivíduos tratados, ou com previsão de serem tratados, com delavirdina (devido ao potencial de perda de resposta virológica e possível resistência à delavirdina ou à classe de inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa causada pela fenitoína).
29. Indivíduos com melanoma cutâneo ou carcinoma escamoso invasivo ou história dos mesmos, exceto aqueles em remissão completa por ≥5 anos (devido à contraindicação para o uso de metoxsalen).
30. Indivíduos com transplante de órgão anterior ou sendo tratados, ou com previsão de serem tratados, com ciclosporina (porque a administração a longo prazo da combinação de ciclosporina e sirolimus está associada à deterioração da função renal).
31. Indivíduos com um distúrbio convulsivo que não está bem controlado ou que precisaram de uma mudança nos medicamentos para convulsões dentro de 60 dias após a inscrição no estudo.
32. Indivíduos tratados, ou com previsão de serem tratados, com um inibidor de calcineurina (porque o uso concomitante de sirolimus e um inibidor de calcineurina aumenta o risco de síndrome hemolítico-urêmica induzida por inibidores de calcineurina/púrpura trombocitopênica trombótica/microangiopatia trombótica [HUS/TTP/TMA]).
33. Indivíduos com doença pulmonar intersticial (DPI) [incluindo pneumonite, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização (BOOP) e fibrose pulmonar].
34. Prolongamento repetido da linha de base do intervalo QT/QTc [por exemplo > 480 milissegundos (ms)] (CTCAE Grau 1) usando a fórmula de correção QT de Fredericia.
35. Uma história familiar de síndrome do QT longo ou Torsades de Pointes
36. Catarata clinicamente significativa ou afacia.
37. Presença de ascite ou derrame pleural.