PRI-VENT FSGS：抢先利妥昔单抗预防移植后复发性局灶节段性肾小球硬化
研究概览
详细说明
复发性 FSGS 是移植物丢失的危险因素：FSGS 可在移植后几分钟内迅速复发，并可导致立即出现蛋白尿和移植物功能障碍。 复发性 FSGS 可通过肾活检确诊。 复发性 FSGS 的早期肾脏活检通常仅显示广泛的足突消失，典型的局灶性硬化仅在蛋白尿数月后出现。 复发性 FSGS 是 FSGS 患者移植失败的最重要的单一原因。 与没有复发的患者相比，复发性 FSGS 患者的移植物存活率显着降低，并且一生中通常需要多次肾移植。 已经确定了复发性 FSGS 的许多临床危险因素，包括既往复发、高加索人种、原发性 FSGS 在 3 年内快速进展为终末期肾病、初次活检和活体供体移植时系膜细胞过多，但这些发现在各种小型研究中并不一致。 3 欧洲最近的一项研究发现，晚期类固醇耐药 FSGS（最初对类固醇有反应，后来耐药的肾病综合征）是复发的一个重要危险因素。 这些发现在我们最近对来自中西部小儿肾脏病学联合会 (N=116) 的北美队列的回顾性研究中得到了重复，该研究表明，晚期类固醇耐药 FSGS 儿童的复发 FSGS 风险为 70.6%，而晚期类固醇耐药儿童的复发风险为 35.8%初始类固醇耐药 FSGS（准备中的手稿）。 晚期类固醇耐药 FSGS 的遗传危险因素尚不清楚。 在同一项研究中，研究人员确定了可能预测复发风险的天然肾活检结果。 不幸的是，在移植前无法准确预测个体的疾病复发风险。 因此，FSGS 患者移植后疾病复发的风险很高，这很难预测，而且患者的肾移植结果很差。
一旦发生复发性 FSGS，血浆置换就被用作治疗复发性 FSGS 的方法：已经尝试了几种治疗复发性 FSGS 的方法，并取得了不同程度的成功，但对于移植后复发性 FSGS 仍没有经过证实的治疗方法。 7-10 Savin 等人对可能的致病循环因素的论证。 阿尔。 11 激发了人们尝试血浆置换去除“渗透因子”作为复发性 FSGS 治疗的领域。 因此，复发性 FSGS 最常采用血浆去除术治疗，以去除循环因子，这对部分患者有效。 不受控制的单中心病例报告和系列研究的结果表明血浆置换术有益 12-14 尽管复发性疾病导致的移植物丢失率仍然高得令人无法接受。 对血浆置换术无反应的患者患有快速进展的慢性肾病。 这些患者已接受替代药物治疗，例如利妥昔单抗、阿巴西普或高剂量环孢菌素，反应各不相同。 15-17 理想情况下，将确定治疗方法以在 FSGS 发生之前预防其复发。 预防 FSGS 复发将延长肾移植存活期并降低医疗保健成本。
没有可用于预防移植后 FSGS 复发的治疗方法：自 2005 年以来，已有 3 项已发表的研究利用各种血浆置换方案来预防 FSGS 复发，但结果不一致。 18-20 自 2006 年以来，明尼苏达大学儿科移植计划已对有复发性 FSGS 风险的儿童采用先发性血浆置换术。 在最近对我们数据的回顾中，接受过先发性预防性血浆置换术的患者与未接受过预防性血浆置换术的历史对照组相比，移植后复发性 FSGS 的发生率没有显着差异（31% 对 23%，p = 0.5）（手稿 in按）。 尽管这是一项回顾性研究，但数据似乎表明单独的血浆置换不能有效预防 FSGS 的复发。 此外，如上所述，血浆置换术在治疗复发方面的益处已有报道。 12-14 因此，需要采用额外的先发制人策略来预防 FSGS 复发的血浆置换术。
利妥昔单抗已用于治疗复发性 FSGS，是一种很有前途的预防疾病复发的新疗法。 利妥昔单抗是一种针对 B 细胞上 CD20 的嵌合单克隆抗体，可导致 B 细胞耗竭，已成功用于治疗原发性类固醇敏感性肾病综合征以及类固醇敏感性和耐药性 FSGS。 21,22 利妥昔单抗可能通过改变 B 细胞/T 细胞相互作用导致细胞因子分泌或共刺激发生变化而在 FSGS 中发挥作用。 或者，利妥昔单抗可能对足细胞结构和功能有直接影响，因为已发现它直接与足细胞表面的鞘磷脂磷酸二酯酶酸样 3b 蛋白结合。 23 最近关于使用利妥昔单抗治疗移植后 FSGS（有或没有血浆置换）的系统评价表明，约 60% 的治疗患者部分或完全缓解。 15,24 据报道，使用先发制人的利妥昔单抗可有效预防 4 名因复发性疾病导致移植物丢失而处于极高风险的患者的复发性 FSGS，但尚未进行随机对照试验。 25 鉴于利妥昔单抗在治疗一些原发性和复发性 FSGS 患者中的有效性以及在高风险移植患者中成功抢先使用利妥昔单抗的报告，在肾移植前用利妥昔单抗治疗 FSGS 患者是一种很有前途的新疗法防止疾病复发。 预防 FSGS 复发，而不是在它已经发生后进行治疗，可能会最大限度地减少移植物损伤并延长移植物寿命，因此需要先发制人的策略。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第一阶段早期
联系人和位置
学习地点
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Alabama
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Tuscaloosa、Alabama、美国、35487
- University of Alabama
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California
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Davis、California、美国、95616
- University of California at Davis
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Lurie Children's Hospital
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Iowa
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Iowa City、Iowa、美国、52242
- University of Iowa
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Minnesota
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Aurora、Minnesota、美国、80045
- Children's Hospital of Colorado
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Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- University of Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27708
- Duke University
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital
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Cincinnati、Ohio、美国、45221
- University of Cincinnati
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98105
- Seattle Children's Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
为了有资格参加这项研究，个人必须满足以下所有标准：
- 肾移植时年龄在 1-65 岁之间
- 原发性 FSGS 或微小病变的活检证实诊断
- 肾病综合征史（蛋白尿、水肿、低白蛋白血症）
- 在第一次或第二次肾移植中有复发性 FSGS 病史的第一次肾移植或第二次或第三次移植。
- 患者（如果≥18 岁）或孩子的父母或监护人必须能够并愿意提供书面知情同意书并遵守研究方案的要求。 患者同意如果
- 随机分组前尿妊娠试验阴性（对于月经初潮后的女性）。
- 具有生殖潜力的男性和女性（男孩性活跃或女孩月经初潮后）必须同意在治疗期间和利妥昔单抗治疗完成后的十二个月（1 年）内使用可接受的节育方法。
符合以下任何标准的个人将被排除在参与本研究之外：
1. FSGS 的已知遗传原因 2. FSGS 患者继发于另一种情况（肥胖、病毒感染、药物等） 3. 4. 在移植前 1 年内接受过利妥昔单抗治疗 5. 已知对利妥昔单抗及其任何药物过敏赋形剂，或鼠类蛋白质 6. 对人源化或鼠类单克隆抗体的严重过敏或过敏反应史 7. 已知的活性细菌、病毒（例如 HIV、乙型肝炎、丙型肝炎）、真菌、分枝杆菌或其他感染（包括肺结核或非典型分枝杆菌病，但不包括甲床真菌感染）或筛查后 4 周内需要住院治疗或静脉注射抗生素的任何重大感染发作或筛选访问前 2 周内口服抗生素。
8. 在入组后 30 天内或研究药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内参加另一项治疗试验 9. ANC < 1.5 x 103 10. 血红蛋白：< 8.0 gm/dL 11. 血小板：< 100,000/mm 12. AST 或 ALT >2.5 x 当地机构实验室的正常值上限 13. 筛查访视前 6 个月内有药物、酒精或化学物质滥用史。
14. 有生育能力的青少年怀孕、哺乳或拒绝节育 15. 伴发的恶性肿瘤或既往恶性肿瘤 16. 会干扰正常参与本协议的精神障碍史 17. 严重心脏病（包括心律失常）或肺病（包括阻塞性肺病）病史 18. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑禁忌使用研究药物或可能影响结果解释或使患者处于治疗并发症高风险的疾病或病症19. 无法遵守研究和后续程序
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：利妥昔单抗 + 血浆置换
这是一项 III 期、多中心、随机、开放标签的临床试验。
除标准血浆置换术外，在肾移植之前或之后的第 -1、0 和 +1 天，FSGS 参与者将按 1:1 的比例随机接受利妥昔单抗或安慰剂。
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肾移植前第 0 天或第 -1 天静脉注射利妥昔单抗 375mg/m2
1.5体积置换血浆置换新鲜冰冻血浆
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安慰剂比较：安慰剂 + 血浆置换
这是一项 III 期、多中心、随机、开放标签的临床试验。
除标准血浆置换术外，在肾移植之前或之后的第 -1、0 和 +1 天，FSGS 参与者将按 1:1 的比例随机接受利妥昔单抗或安慰剂。
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1.5体积置换血浆置换新鲜冰冻血浆
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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可行性评估
大体时间：通过学习完成，平均1年
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量化可以在感兴趣的时间范围内经历招募、知情同意、登记、随机化和随访步骤的患者数量和比例。
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通过学习完成，平均1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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患者和移植物在移植后 1 年的存活率
大体时间：通过学习完成，平均1年
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结果报告为移植后一年在功能性移植物中存活的参与者人数。
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通过学习完成，平均1年
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移植后 1 年的移植物功能
大体时间：通过学习完成，平均1年
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将使用肾小球滤过率 (GFR) 和 Schwartz 方程（年龄≤17 岁）或 CKD-EPI（年龄≥18 岁）评估移植物功能。
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通过学习完成，平均1年
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移植后 1 年发生急性排斥反应的比例
大体时间：通过学习完成，平均1年
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结果报告为在移植后一只耳朵经历急性移植物排斥反应的参与者的百分比。
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通过学习完成，平均1年
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与CD19+的比例
大体时间：1个月、6个月、12个月
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结果报告为参与者在移植后一年重建 CD19+ B 细胞的百分比。
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1个月、6个月、12个月
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复发性 FSGS 无生存期
大体时间：移植后 1 年后
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确定肾移植前或同时接受血浆置换和利妥昔单抗治疗的患者与仅接受血浆置换的患者相比，移植后 1 年复发 FSGS 率的差异。
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移植后 1 年后
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Michelle Rheault, MD、University of Minnesota
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- PEDS-2018-25868
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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