PRI-VENT FSGS: Forebyggende rituximab for å forhindre tilbakevendende fokal segmentell glomerulosklerose etter transplantasjon

Tilbakevendende FSGS er en risikofaktor for tap av transplantat: Tilbakefall av FSGS kan oppstå raskt, innen minutter etter transplantasjon, og kan føre til umiddelbar utbrudd av proteinuri og dysfunksjon av transplantatet. Tilbakevendende FSGS er definitivt diagnostisert med en nyrebiopsi. Tidlige nyrebiopsier ved tilbakevendende FSGS viser ofte bare omfattende utsletting av fotprosessen, med den klassiske fokale sklerosen som vises først etter måneder med proteinuri. Tilbakevendende FSGS er den viktigste enkeltårsaken til graftsvikt hos pasienter med FSGS. Pasienter med tilbakevendende FSGS har betydelig redusert transplantatoverlevelse sammenlignet med pasienter uten residiv og krever ofte flere nyretransplantasjoner i løpet av livet. En rekke kliniske risikofaktorer for tilbakevendende FSGS er identifisert, inkludert tidligere tilbakefall, kaukasisk rase, rask progresjon av primær FSGS til ESRD innen 3 år, mesangial hypercellularitet ved primær biopsi og levende donortransplantasjon, men disse funnene er inkonsekvente blant ulike små studier. 3 En fersk studie fra Europa identifiserte sent steroidresistent FSGS (nefrotisk syndrom som i utgangspunktet reagerer på steroider, så senere resistent) som en sterk risikofaktor for tilbakefall. Disse funnene er gjentatt i vår nylige retrospektive studie av en nordamerikansk kohort fra Midwest Pediatric Nephrology Consortium (N=116) som viste at risikoen for tilbakevendende FSGS var 70,6 % hos barn med sent steroidresistent FSGS sammenlignet med 35,8 % risiko hos barn med initial steroidresistent FSGS (manuskript under forberedelse). Genetiske risikofaktorer for sen steroidresistent FSGS er ukjent. I den samme studien identifiserte etterforskerne innfødte nyrebiopsifunn som kan forutsi risiko for tilbakefall. Dessverre kan en persons risiko for tilbakevendende sykdom ikke forutsies nøyaktig før transplantasjon. Dermed har pasienter med FSGS en høy risiko for tilbakevendende sykdom etter transplantasjon som er vanskelig å forutsi og pasienter har dårlige nyretransplantasjonsresultater.

Plasmaferese brukes som en behandling for tilbakevendende FSGS når den først oppstår: Flere terapier for tilbakevendende FSGS har blitt forsøkt med varierende grad av suksess, men det er fortsatt ingen bevist behandling for tilbakevendende FSGS etter transplantasjon. 7-10 Demonstrasjonen av en mulig kausativ sirkulasjonsfaktor av Savin et. al. 11 galvaniserte feltet for å forsøke plasmaferese for å fjerne 'permeabilitetsfaktoren' som en terapi for tilbakevendende FSGS. Derfor behandles residiverende FSGS oftest med plasmaferese for å fjerne sirkulasjonsfaktoren, og dette er effektivt hos en undergruppe av pasienter. Resultatene av ukontrollerte enkeltsenter-tilfellerapporter og serier antyder en fordel ved plasmaferese 12-14, selv om transplantattapet fra tilbakevendende sykdom fortsatt er uakseptabelt høyt. Pasienter som ikke reagerer på plasmaferese har raskt progredierende kronisk nyresykdom. Disse pasientene har blitt behandlet med alternative midler som rituximab, abatacept eller høydose ciklosporin med varierende respons.15-17 Ideelt sett vil terapier bli identifisert for å forhindre tilbakevendende FSGS før det oppstår. Forebygging av tilbakevendende FSGS vil føre til lengre overlevelse av nyretransplantasjoner og reduserte helsekostnader.

Ingen behandlinger er tilgjengelig for å forhindre tilbakefall av FSGS etter transplantasjon: Siden 2005 har det vært 3 publiserte studier som har brukt en rekke protokoller for plasmaferese for forebygging av tilbakevendende FSGS med inkonsekvente resultater. 18-20 University of Minnesota pediatrisk transplantasjonsprogram har brukt forebyggende plasmaferese hos barn med risiko for tilbakevendende FSGS siden 2006. I en nylig gjennomgang av våre data var forekomsten av tilbakevendende FSGS etter transplantasjon ikke signifikant forskjellig hos pasienter som hadde gjennomgått forebyggende profylaktisk plasmaferese versus historiske kontroller som ikke hadde gjort det (31 % vs. 23 %, s. 0,5) (manuskript i trykk). Selv om dette er en retrospektiv studie, ser dataene ut til å antyde at plasmaferese alene ikke er effektivt for å forhindre tilbakefall av FSGS. I tillegg, som nevnt ovenfor, er fordelen med plasmaferese ved behandling av residiv rapportert. 12-14 Plasmaferese med ytterligere forebyggende strategier for å forhindre tilbakevendende FSGS er derfor nødvendig.

Rituximab har blitt brukt til å behandle tilbakevendende FSGS og er en lovende ny terapi for å forhindre tilbakevendende sykdom. Rituximab er et kimært monoklonalt antistoff mot CD20 på B-celler som fører til utarming av B-celler som har blitt brukt med suksess for behandling av primært steroidsensitivt nefrotisk syndrom samt steroidsensitivt og resistent FSGS. 21,22 Rituximab kan virke i FSGS via endringer i B-celle/T-celle-interaksjoner som fører til endringer i cytokinsekresjon eller ko-stimulering. Alternativt kan rituximab ha en direkte effekt på podocyttstruktur og funksjon ettersom det har vist seg å binde seg direkte til det sfingomyelinfosfodiesterase-syrelignende 3b-proteinet på overflaten av podocytter. 23 Nyere systematiske oversikter om bruk av rituximab i behandling av post-transplantasjon FSGS (enten med eller uten plasmaferese) viser delvis eller fullstendig remisjon hos ~60 % av behandlede pasienter.15,24 Bruk av preemptiv rituximab er rapportert å være effektiv for å forhindre tilbakevendende FSGS hos 4 pasienter med svært høy risiko på grunn av tidligere tap av transplantat fra tilbakevendende sykdom, men randomiserte kontrollerte studier har ikke blitt utført. 25 Gitt effekten av rituximab i behandlingen av enkelte pasienter med både primær og tilbakevendende FSGS og rapporten om vellykket forebyggende bruk av rituximab hos høyrisiko-transplanterte pasienter, er behandling med Rituximab hos pasienter med FSGS før nyretransplantasjon en lovende ny terapi for forhindre tilbakevendende sykdom. Å forhindre tilbakevendende FSGS, i stedet for å behandle den når den allerede har oppstått, vil sannsynligvis minimere transplantatskade og forlenge transplantatets levetid, derfor er forebyggende strategier nødvendig.