PRI-VENT FSGS: 이식 후 재발성 국소 분절 사구체 경화증을 예방하기 위한 선제적 리툭시맙
연구 개요
상세 설명
재발성 FSGS는 이식편 손실의 위험 인자입니다. FSGS의 재발은 이식 후 몇 분 이내에 빠르게 발생할 수 있으며 단백뇨 및 이식편 기능 장애의 즉각적인 발병으로 이어질 수 있습니다. 재발성 FSGS는 신장 생검으로 확실하게 진단됩니다. 재발성 FSGS의 초기 신장 생검은 종종 수개월의 단백뇨 후에 나타나는 전형적인 국소 경화증과 함께 광범위한 발 돌기 소실만을 보여줍니다. 재발성 FSGS는 FSGS 환자에서 이식 실패의 가장 중요한 단일 원인입니다. 재발성 FSGS 환자는 재발이 없는 환자에 비해 이식 생존율이 상당히 감소했으며 종종 평생 동안 여러 번의 신장 이식이 필요합니다. 재발성 FSGS에 대한 다수의 임상적 위험 인자가 이전 재발, 백인 인종, 3년 이내에 1차 FSGS에서 ESRD로의 급속한 진행, 1차 생검 및 생체 공여자 이식에서의 세포간질 과세포증을 포함하여 확인되었지만, 이러한 발견은 다양한 소규모 연구에서 일치하지 않습니다. 3 유럽의 최근 연구에서는 후기 스테로이드 내성 FSGS(처음에는 스테로이드에 반응하다가 나중에 내성이 생기는 신증후군)를 재발의 강력한 위험 요인으로 확인했습니다. 이러한 결과는 최근 Midwest Pediatric Nephrology Consortium(N=116)의 북미 코호트에 대한 후향적 연구에서 재현되었으며, 재발성 FSGS의 위험은 말기 스테로이드 내성 FSGS가 있는 어린이에서 70.6%인 반면, 초기 스테로이드 내성 FSGS(원고 준비 중). 후기 스테로이드 내성 FSGS에 대한 유전적 위험 인자는 알려져 있지 않습니다. 동일한 연구에서 연구자들은 재발 위험을 예측할 수 있는 고유 신장 생검 소견을 확인했습니다. 불행히도 개인의 재발성 질병 위험은 이식 전에 정확하게 예측할 수 없습니다. 따라서, FSGS 환자는 예측하기 어려운 이식 후 질병 재발 위험이 높고 환자는 신장 이식 결과가 좋지 않습니다.
재발성 FSGS에 대한 치료로서 혈장분리반출법이 활용됩니다: 재발성 FSGS에 대한 여러 치료법이 다양한 정도의 성공으로 시도되었지만 이식 후 재발성 FSGS에 대한 입증된 치료법은 아직 없습니다. 7-10 Savin et. 알. 11은 재발성 FSGS에 대한 치료법으로 '투과성 인자'를 제거하기 위해 혈장분리반출술을 시도하는 분야를 아연 도금했습니다. 따라서 재발성 FSGS는 순환 인자를 제거하기 위해 혈장분리반출법으로 가장 자주 치료되며 이는 일부 환자에서 효과적입니다. 통제되지 않은 단일 센터 사례 보고서 및 시리즈의 결과는 재발성 질환으로 인한 이식편 손실이 용인할 수 없을 정도로 높게 유지되지만 혈장분리반출술 12-14의 이점을 시사합니다. 혈장교환술에 반응하지 않는 환자는 빠르게 진행하는 만성 신장 질환을 앓는다. 이 환자들은 rituximab, abatacept 또는 다양한 반응을 보이는 고용량 사이클로스포린과 같은 대체 약제로 치료를 받았습니다.15-17 이상적으로는 재발성 FSGS가 발생하기 전에 이를 방지하기 위한 치료법이 확인될 것입니다. 재발성 FSGS를 예방하면 신장 이식 생존 기간이 길어지고 의료 비용이 절감됩니다.
이식 후 FSGS의 재발을 예방할 수 있는 치료법이 없습니다. 2005년 이후 일관성 없는 결과를 보이는 재발성 FSGS를 예방하기 위해 다양한 혈장 분리 프로토콜을 활용한 3개의 발표된 연구가 있었습니다. 18-20 미네소타 대학 소아 이식 프로그램은 2006년부터 재발성 FSGS 위험이 있는 어린이에게 선제적 혈장분리교환술을 활용했습니다. 우리의 데이터에 대한 최근 검토에서, 재발성 FSGS 이식 후 재발률은 선제적 예방적 혈장분리교환술을 받은 환자와 그렇지 않은 과거 대조군에서 유의미한 차이가 없었습니다(31% 대 23%, p 0.5)(manuscript in 누르다). 이것은 후향적 연구이지만, 데이터는 혈장분리반출법만으로는 FSGS의 재발을 예방하는 데 효과적이지 않다는 것을 시사하는 것 같습니다. 또한 위에서 언급한 바와 같이 재발 치료에 있어 혈장분리반출술의 이점이 보고되고 있다. 12-14 따라서 재발성 FSGS를 예방하기 위한 추가적인 선제적 전략이 포함된 혈장분리반출법이 필요하다.
Rituximab은 재발성 FSGS를 치료하는 데 사용되어 왔으며 재발성 질환을 예방하는 유망한 신규 요법입니다. Rituximab은 B 세포 고갈을 유발하는 B 세포의 CD20에 대한 키메라 모노클로날 항체로 스테로이드 민감성 및 내성 FSGS뿐만 아니라 원발성 스테로이드 민감성 신증후군의 치료에 성공적으로 사용되었습니다. 21,22 리툭시맙은 B-세포/T-세포 상호작용의 변경을 통해 FSGS에서 작용하여 사이토카인 분비 또는 공동 자극의 변화를 일으킬 수 있습니다. 또는 리툭시맙은 족세포 표면의 스핑고미엘린 포스포디에스테라제 산 유사 3b 단백질에 직접 결합하는 것으로 밝혀졌기 때문에 족세포 구조 및 기능에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다. 23 이식 후 FSGS(혈장 분리반출술을 포함하거나 포함하지 않음)의 치료에서 리툭시맙 사용에 대한 최근의 체계적 검토는 치료받은 환자의 ~60%에서 부분 또는 완전 관해를 입증했습니다.15,24 선제적 리툭시맙의 사용은 재발성 질병으로 인한 이전 이식편 손실로 인해 매우 높은 위험에 있는 4명의 환자에서 재발성 FSGS를 예방하는 데 효과적인 것으로 보고되었지만, 무작위 대조 시험은 수행되지 않았습니다. 25 일부 원발성 및 재발성 FSGS 환자 치료에서 리툭시맙의 효과와 고위험 이식 환자에서 리툭시맙의 성공적인 선제적 사용 보고를 고려할 때, 신장 이식 전 FSGS 환자에서 리툭시맙으로 치료하는 것은 다음을 위한 유망한 새로운 치료법입니다. 재발성 질환을 예방합니다. 이미 발생한 FSGS를 치료하는 것보다 재발을 방지하면 이식편 손상을 최소화하고 이식편 수명을 연장할 수 있으므로 선제적 전략이 필요합니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 초기 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Alabama
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Tuscaloosa, Alabama, 미국, 35487
- University of Alabama
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California
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Davis, California, 미국, 95616
- University of California at Davis
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Illinois
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Chicago, Illinois, 미국, 60611
- Lurie Children's Hospital
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Iowa
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Iowa City, Iowa, 미국, 52242
- University of Iowa
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Minnesota
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Aurora, Minnesota, 미국, 80045
- Children's Hospital of Colorado
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Minneapolis, Minnesota, 미국, 55455
- University of Minnesota
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Rochester, Minnesota, 미국, 55905
- Mayo Clinic
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North Carolina
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Durham, North Carolina, 미국, 27708
- Duke University
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, 미국, 45229
- Cincinnati Children's Hospital
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Cincinnati, Ohio, 미국, 45221
- University of Cincinnati
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Washington
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Seattle, Washington, 미국, 98105
- Seattle Children's Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
이 연구에 참여할 자격이 있으려면 개인은 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.
- 신장이식시 1~65세
- 원발성 FSGS 또는 최소 변화 질환의 생검 입증 진단
- 신증후군 병력(단백뇨, 부종, 저알부민혈증)
- 첫 번째 또는 두 번째 신장 이식에서 재발성 FSGS의 병력이 있는 첫 번째 신장 이식 또는 두 번째 또는 세 번째 이식.
- 환자(만 18세 이상인 경우) 또는 아동의 부모 또는 보호자는 서면 동의서를 제공할 수 있고 의향이 있어야 하며 연구 프로토콜의 요구 사항을 준수해야 합니다. 다음의 경우 환자 동의
- 무작위화 전 음성 소변 임신 검사(초경 후 여성의 경우).
- 가임기 남성과 여성(남아는 성적으로 활동적이거나 여아는 초경 후)은 치료 중 및 리툭시맙 치료 완료 후 12개월(1년) 동안 허용되는 산아제한 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
다음 기준 중 하나를 충족하는 개인은 본 연구 참여에서 제외됩니다.
1. FSGS의 알려진 유전적 원인 2. 다른 상태(비만, 바이러스 감염, 약물 등)에 이차적인 FSGS 환자 3. 4. 이식 전 1년 이내에 리툭시맙을 투여받았음 5. 리툭시맙에 알려진 과민성, 부형제, 또는 마우스 단백질에 대한 6. 인간화 또는 마우스 단일클론 항체에 대한 심각한 알레르기 또는 아나필락시스 반응의 병력 7. 알려진 활성 박테리아, 바이러스(예: HIV, B형 간염, C형 간염), 진균, 마이코박테리아 또는 기타 감염(결핵 또는 비정형 마이코박테리아 질병을 포함하나 손발톱 바닥의 진균 감염은 제외) 또는 스크리닝 4주 이내에 입원 또는 정맥 항생제 치료가 필요한 주요 감염 에피소드 또는 스크리닝 방문 전 2주 이내에 경구 항생제.
8. 등록 후 30일 이내 또는 연구 약물의 5반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 다른 치료 시험에 참여 9. ANC < 1.5 x 103 10. 헤모글로빈: < 8.0gm/dL 11. 혈소판: < 100,000/mm 12. AST 또는 ALT >2.5 x 지역 기관의 검사실 정상 상한치 13. 스크리닝 방문 전 6개월 이내에 약물, 알코올 또는 화학적 남용 이력.
14. 가임기 청소년의 임신, 수유 또는 피임 거부 15. 동반 악성종양 또는 이전 악성종양 16. 이 프로토콜에 정상적인 참여를 방해하는 정신 장애의 병력 17. 심각한 심장(부정맥 포함) 또는 폐 질환(폐쇄성 폐 질환 포함)의 병력 18. 기타 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 연구 약물의 사용을 금기하거나 결과 해석에 영향을 미치거나 환자를 치료 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있는 질병 또는 상태에 대해 합리적으로 의심되는 임상 실험실 소견 19. 연구 및 후속 절차를 준수할 수 없음
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 리툭시맙 + 혈장분리술
이것은 III상, 다기관, 무작위, 공개 라벨 임상 시험입니다.
FSGS를 가진 참가자는 표준 혈장분리반출법에 추가하여 신장 이식 전 또는 후에 -1일, 0일 및 +1일에 리툭시맙 또는 위약을 받도록 1:1로 무작위 배정됩니다.
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신장 이식 전 0일 또는 -1일에 리툭시맙 375mg/m2 정맥 주사
신선한 냉동 혈장 교체를 통한 1.5 부피 교환 혈장 교환법
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위약 비교기: 위약 + 혈장분리술
이것은 III상, 다기관, 무작위, 공개 라벨 임상 시험입니다.
FSGS를 가진 참가자는 표준 혈장분리반출법에 추가하여 신장 이식 전 또는 후에 -1일, 0일 및 +1일에 리툭시맙 또는 위약을 받도록 1:1로 무작위 배정됩니다.
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신선한 냉동 혈장 교체를 통한 1.5 부피 교환 혈장 교환법
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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타당성 평가
기간: 학업 수료까지 평균 1년
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모집, 정보에 입각한 동의, 등록, 무작위 배정 및 관심 있는 기간 내에 후속 조치 단계를 거칠 수 있는 환자의 수와 비율을 정량화합니다.
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학업 수료까지 평균 1년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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이식 후 1년 동안 환자 및 이식편 생존
기간: 학업 수료까지 평균 1년
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결과는 이식 후 1년 동안 기능적 이식편으로 생존한 참가자의 수로 보고됩니다.
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학업 수료까지 평균 1년
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이식 후 1년의 이식 기능
기간: 학업 수료까지 평균 1년
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이식 기능은 사구체 여과율(GFR) 및 Schwartz 방정식(17세 이하) 또는 CKD-EPI(18세 이상)를 사용하여 평가됩니다.
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학업 수료까지 평균 1년
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이식 후 1년에 급성 거부반응을 보이는 비율
기간: 학업 수료까지 평균 1년
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결과는 이식 후 한쪽 귀에서 급성 이식 거부를 경험한 참가자의 백분율로 보고됩니다.
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학업 수료까지 평균 1년
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CD19+와의 비율
기간: 1개월, 6개월, 12개월
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결과는 이식 후 1년에 CD19+ B 세포를 재구성한 참가자의 백분율로 보고됩니다.
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1개월, 6개월, 12개월
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재발성 FSGS 무료 생존
기간: 이식 후 1년 후
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신장 이식 전 또는 신장 이식 시점에 혈장반출술 및 리툭시맙을 받은 환자에서 혈장반출술만 받은 환자와 비교하여 이식 후 1년 후 재발성 FSGS 비율의 차이를 결정합니다.
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이식 후 1년 후
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Michelle Rheault, MD, University of Minnesota
간행물 및 유용한 링크
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기타 연구 ID 번호
- PEDS-2018-25868
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리툭시맙에 대한 임상 시험
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Cancer Research UKBioInvent International AB; Bloodwise완전한
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Papworth Hospital NHS Foundation Trust완전한
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Aprea Therapeutics종료됨맨틀 세포 림프종 | 만성림프구성백혈병 | 비호지킨 림프종미국
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German High-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma Study...Deutsche Krebshilfe e.V., Bonn (Germany)완전한
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University Hospital, Grenoble종료됨