PRI-VENT FSGS: Präventives Rituximab zur Verhinderung rezidivierender fokaler segmentaler Glomerulosklerose nach der Transplantation

Rezidivierendes FSGS ist ein Risikofaktor für Transplantatverlust: Ein Wiederauftreten von FSGS kann schnell auftreten, innerhalb von Minuten nach der Transplantation, und kann zu einem sofortigen Auftreten von Proteinurie und Transplantatdysfunktion führen. Rezidivierendes FSGS wird definitiv mit einer Nierenbiopsie diagnostiziert. Frühe Nierenbiopsien bei rezidivierendem FSGS zeigen oft nur eine ausgedehnte Auslöschung des Fußfortsatzes, wobei die klassische fokale Sklerose erst nach monatelanger Proteinurie auftritt. Rezidivierendes FSGS ist die wichtigste Einzelursache für Transplantatversagen bei Patienten mit FSGS. Patienten mit rezidivierendem FSGS haben im Vergleich zu Patienten ohne Rezidiv eine signifikant verringerte Transplantatüberlebenszeit und benötigen häufig mehrere Nierentransplantationen in ihrem Leben. Eine Reihe klinischer Risikofaktoren für rezidivierendes FSGS wurden identifiziert, darunter früheres Wiederauftreten, kaukasische Abstammung, rasches Fortschreiten von primärem FSGS zu ESRD innerhalb von 3 Jahren, mesangiale Hyperzellularität bei Primärbiopsie und Lebendspendetransplantation, jedoch sind diese Ergebnisse in verschiedenen kleinen Studien widersprüchlich. 3 Eine kürzlich in Europa durchgeführte Studie identifizierte spätes Steroid-resistentes FSGS (nephrotisches Syndrom, das anfänglich auf Steroide anspricht und später resistent ist) als einen starken Risikofaktor für ein Wiederauftreten. Diese Ergebnisse wurden in unserer jüngsten retrospektiven Studie einer nordamerikanischen Kohorte des Midwest Pediatric Nephrology Consortium (N = 116) repliziert, die zeigte, dass das Risiko für rezidivierendes FSGS bei Kindern mit spätsteroidresistentem FSGS bei 70,6 % lag, verglichen mit 35,8 % bei Kindern mit anfängliche steroidresistente FSGS (Manuskript in Vorbereitung). Genetische Risikofaktoren für spätsteroidresistente FSGS sind unbekannt. In derselben Studie identifizierten die Forscher Befunde einer nativen Nierenbiopsie, die das Risiko eines erneuten Auftretens vorhersagen können. Leider kann das individuelle Risiko einer wiederkehrenden Erkrankung vor der Transplantation nicht genau vorhergesagt werden. Daher haben Patienten mit FSGS ein hohes Risiko für eine wiederkehrende Erkrankung nach der Transplantation, die schwer vorherzusagen ist, und Patienten haben schlechte Nierentransplantationsergebnisse.

Plasmapherese wird als Behandlung für rezidivierendes FSGS verwendet, sobald es auftritt: Mehrere Therapien für rezidivierendes FSGS wurden mit unterschiedlichem Erfolg versucht, aber es gibt keine bewährte Behandlung für rezidivierendes FSGS nach der Transplantation. 7-10 Die Demonstration eines möglichen ursächlichen zirkulierenden Faktors von Savin et. Al. 11 hat das Feld angeregt, Plasmapherese zu versuchen, um den „Permeabilitätsfaktor“ als Therapie für rezidivierendes FSGS zu entfernen. Daher wird rezidivierendes FSGS am häufigsten mit Plasmapherese behandelt, um den zirkulierenden Faktor zu entfernen, und dies ist bei einer Untergruppe von Patienten wirksam. Die Ergebnisse unkontrollierter Einzelzentrums-Fallberichte und -Serien deuten auf einen Nutzen der Plasmapherese hin 12-14, obwohl der Transplantatverlust durch rezidivierende Erkrankungen unannehmbar hoch bleibt. Patienten, die nicht auf Plasmapherese ansprechen, haben eine schnell fortschreitende chronische Nierenerkrankung. Diese Patienten wurden mit alternativen Wirkstoffen wie Rituximab, Abatacept oder hochdosiertem Cyclosporin mit unterschiedlichem Ansprechen behandelt.15-17 Idealerweise werden Therapien identifiziert, um wiederkehrende FSGS zu verhindern, bevor sie auftreten. Die Prävention von wiederkehrendem FSGS wird zu einem längeren Überleben der Nierentransplantation und geringeren Gesundheitskosten führen.

Es sind keine Behandlungen verfügbar, um das Wiederauftreten von FSGS nach einer Transplantation zu verhindern: Seit 2005 wurden 3 Studien veröffentlicht, die eine Vielzahl von Plasmaphereseprotokollen zur Verhinderung von wiederkehrendem FSGS mit widersprüchlichen Ergebnissen verwendet haben. 18-20 Das pädiatrische Transplantationsprogramm der University of Minnesota verwendet seit 2006 präemptive Plasmapherese bei Kindern mit einem Risiko für rezidivierendes FSGS. In einer kürzlich durchgeführten Überprüfung unserer Daten unterschied sich die Inzidenz von rezidivierendem FSGS nach der Transplantation bei Patienten, die sich einer präventiven prophylaktischen Plasmapherese unterzogen hatten, nicht signifikant von historischen Kontrollen, bei denen dies nicht der Fall war (31 % vs. 23 %, p 0,5) (Manuskript in Drücken Sie). Obwohl dies eine retrospektive Studie ist, scheinen die Daten darauf hinzudeuten, dass die Plasmapherese allein nicht wirksam ist, um das Wiederauftreten von FSGS zu verhindern. Zusätzlich wird, wie oben erwähnt, der Nutzen der Plasmapherese bei der Behandlung von Rezidiven berichtet. 12-14 Daher sind eine Plasmapherese mit zusätzlichen präventiven Strategien zur Verhinderung eines erneuten FSGS erforderlich.

Rituximab wurde zur Behandlung von rezidivierendem FSGS eingesetzt und ist eine vielversprechende neuartige Therapie zur Vorbeugung rezidivierender Erkrankungen. Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper gegen CD20 auf B-Zellen, der zu einer B-Zell-Depletion führt und erfolgreich zur Behandlung des primären steroidsensitiven nephrotischen Syndroms sowie des steroidsensitiven und -resistenten FSGS eingesetzt wurde. 21,22 Rituximab kann bei FSGS über Veränderungen der B-Zell/T-Zell-Interaktionen wirken, die zu Änderungen der Zytokinsekretion oder Co-Stimulation führen. Alternativ kann Rituximab eine direkte Wirkung auf die Podozytenstruktur und -funktion haben, da festgestellt wurde, dass es direkt an das Sphingomyelin-Phosphodiesterase-Säure-ähnliche 3b-Protein auf der Oberfläche von Podozyten bindet. 23 Neuere systematische Reviews zur Anwendung von Rituximab bei der Behandlung von FSGS nach Transplantation (entweder mit oder ohne Plasmapherese) zeigen eine partielle oder vollständige Remission bei ~60 % der behandelten Patienten.15,24 Es wurde berichtet, dass die Anwendung von präventivem Rituximab bei der Prävention von rezidivierendem FSGS bei 4 Patienten mit sehr hohem Risiko aufgrund eines vorherigen Transplantatverlusts aufgrund einer rezidivierenden Erkrankung wirksam ist, jedoch wurden keine randomisierten kontrollierten Studien durchgeführt. 25 Angesichts der Wirksamkeit von Rituximab bei der Behandlung einiger Patienten mit sowohl primärem als auch rezidivierendem FSGS und dem Bericht über die erfolgreiche präventive Anwendung von Rituximab bei Transplantationspatienten mit hohem Risiko ist die Behandlung mit Rituximab bei Patienten mit FSGS vor einer Nierentransplantation eine vielversprechende neue Therapie wiederkehrenden Erkrankungen vorbeugen. Rezidivierendes FSGS zu verhindern, anstatt es zu behandeln, sobald es bereits aufgetreten ist, minimiert wahrscheinlich die Verletzung des Transplantats und verlängert die Lebensdauer des Transplantats, daher sind präventive Strategien erforderlich.