PRI-VENT FSGS: Rituximab preventivo per prevenire la glomerulosclerosi focale segmentale ricorrente post-trapianto

La recidiva di FSGS è un fattore di rischio per la perdita del trapianto: la recidiva di FSGS può verificarsi rapidamente, entro pochi minuti dal trapianto, e può portare all'insorgenza immediata di proteinuria e disfunzione del trapianto. La FSGS ricorrente viene definitivamente diagnosticata con una biopsia renale. Le biopsie renali precoci nella FSGS ricorrente spesso dimostrano solo un'estesa cancellazione del processo del piede con la classica sclerosi focale che compare solo dopo mesi di proteinuria. La FSGS ricorrente è la singola causa più importante di fallimento del trapianto nei pazienti con FSGS. I pazienti con FSGS ricorrente hanno una sopravvivenza del trapianto significativamente ridotta rispetto ai pazienti senza recidiva e spesso richiedono più trapianti di rene nel corso della loro vita. Sono stati identificati numerosi fattori di rischio clinico per FSGS ricorrente, tra cui recidiva precedente, razza caucasica, rapida progressione da FSGS primaria a ESRD entro 3 anni, ipercellularità mesangiale alla biopsia primaria e trapianto da donatore vivente, tuttavia questi risultati sono incoerenti tra vari piccoli studi. 3 Uno studio recente dall'Europa ha identificato la FSGS tardivamente resistente agli steroidi (sindrome nefrosica che inizialmente risponde agli steroidi, poi resistente) come un forte fattore di rischio di recidiva. Questi risultati sono stati replicati nel nostro recente studio retrospettivo su una coorte nordamericana del Midwest Pediatric Nephrology Consortium (N=116) che ha mostrato che il rischio di FSGS ricorrente era del 70,6% nei bambini con FSGS tardivamente resistente rispetto al 35,8% di rischio nei bambini con iniziale FSGS resistente agli steroidi (manoscritto in preparazione). I fattori di rischio genetici per la FSGS tardivamente resistente agli steroidi non sono noti. Nello stesso studio i ricercatori hanno identificato i risultati della biopsia renale nativa che possono prevedere il rischio di recidiva. Sfortunatamente, il rischio di una malattia ricorrente di un individuo non può essere previsto con precisione prima del trapianto. Pertanto, i pazienti con FSGS hanno un alto rischio di malattia ricorrente post-trapianto che è difficile da prevedere e i pazienti hanno scarsi risultati del trapianto di rene.

La plasmaferesi viene utilizzata come trattamento per la FSGS ricorrente una volta che si verifica: diverse terapie per la FSGS ricorrente sono state tentate con vari gradi di successo, ma non rimane alcun trattamento provato per la FSGS ricorrente post-trapianto. 7-10 La dimostrazione di un possibile fattore circolante causale di Savin et. al. 11 ha galvanizzato il campo per tentare la plasmaferesi per rimuovere "il fattore di permeabilità" come terapia per la FSGS ricorrente. Pertanto, la FSGS ricorrente viene spesso trattata con la plasmaferesi per rimuovere il fattore circolante e questo è efficace in un sottogruppo di pazienti. I risultati di case report e serie non controllate di un singolo centro suggeriscono un beneficio dalla plasmaferesi 12-14 sebbene la perdita di graft dovuta a malattia ricorrente rimanga inaccettabilmente alta. I pazienti che non rispondono alla plasmaferesi hanno una malattia renale cronica rapidamente progressiva. Questi pazienti sono stati trattati con agenti alternativi come rituximab, abatacept o ciclosporina ad alte dosi con risposte variabili.15-17 Idealmente, le terapie saranno identificate per prevenire la FSGS ricorrente prima che si verifichi. La prevenzione della FSGS ricorrente porterà a una sopravvivenza più lunga del trapianto di rene e a costi sanitari ridotti.

Non sono disponibili trattamenti per prevenire la recidiva di FSGS dopo il trapianto: dal 2005 sono stati pubblicati 3 studi che hanno utilizzato una varietà di protocolli di plasmaferesi per la prevenzione della FSGS ricorrente con risultati incoerenti. 18-20 Il programma di trapianto pediatrico dell'Università del Minnesota ha utilizzato la plasmaferesi preventiva nei bambini a rischio di FSGS ricorrente dal 2006. In una recente revisione dei nostri dati, l'incidenza di FSGS post-trapianto ricorrente non era significativamente diversa nei pazienti sottoposti a plasmaferesi profilattica preventiva rispetto ai controlli storici che non lo avevano fatto (31% vs. 23%, p=0,5) (manoscritto in stampa). Sebbene si tratti di uno studio retrospettivo, i dati sembrano suggerire che la sola plasmaferesi non sia efficace per prevenire le recidive di FSGS. Inoltre, come affermato sopra, viene riportato il beneficio della plasmaferesi nel trattamento delle recidive. 12-14 Pertanto, è necessaria la plasmaferesi con ulteriori strategie preventive per prevenire la FSGS ricorrente.

Rituximab è stato usato per trattare la FSGS ricorrente ed è una nuova promettente terapia per prevenire la malattia ricorrente. Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico contro CD20 sulle cellule B che porta alla deplezione delle cellule B che è stato utilizzato con successo per il trattamento della sindrome nefrosica primaria sensibile agli steroidi e della FSGS sensibile e resistente agli steroidi. 21,22 Rituximab può agire nella FSGS attraverso alterazioni nelle interazioni tra cellule B/cellule T che portano a cambiamenti nella secrezione di citochine o nella co-stimolazione. In alternativa, rituximab può avere un effetto diretto sulla struttura e sulla funzione dei podociti poiché è stato scoperto che si lega direttamente alla proteina 3b simile all'acido della sfingomielina fosfodiesterasi sulla superficie dei podociti. 23 Recenti revisioni sistematiche sull'uso di rituximab nel trattamento della FSGS post-trapianto (con o senza plasmaferesi) dimostrano una remissione parziale o completa in circa il 60% dei pazienti trattati.15,24 È stato riportato che l'uso preventivo di rituximab è efficace nella prevenzione delle recidive di FSGS in 4 pazienti ad altissimo rischio a causa di una precedente perdita del trapianto dovuta a malattia ricorrente, tuttavia non sono stati condotti studi randomizzati controllati. 25 Data l'efficacia di rituximab nel trattamento di alcuni pazienti con FSGS sia primaria che ricorrente e il rapporto sull'uso preventivo di successo di rituximab in pazienti trapiantati ad alto rischio, il trattamento con rituximab nei pazienti con FSGS prima del trapianto di rene è una nuova promettente terapia per prevenire la malattia ricorrente. Prevenire la FSGS ricorrente, piuttosto che trattarla una volta che si è già verificata, è probabile che riduca al minimo il danno dell'innesto e prolunghi la vita dell'innesto, pertanto sono necessarie strategie preventive.