PRI-VENT FSGS: zapobiegawczy rytuksymab w zapobieganiu nawrotom ogniskowej segmentalnej stwardnienia kłębuszków nerkowych po przeszczepie

Nawracający FSGS jest czynnikiem ryzyka utraty przeszczepu: Nawrót FSGS może wystąpić szybko, w ciągu kilku minut po przeszczepie i może prowadzić do natychmiastowego wystąpienia białkomoczu i dysfunkcji przeszczepu. Nawracający FSGS jest definitywnie diagnozowany za pomocą biopsji nerki. Wczesne biopsje nerki w nawracającym FSGS często wykazują jedynie rozległe zatarcie wyrostków stopy, a klasyczne stwardnienie ogniskowe pojawia się dopiero po miesiącach białkomoczu. Nawracający FSGS jest najważniejszą pojedynczą przyczyną niepowodzenia przeszczepu u pacjentów z FSGS. Pacjenci z nawracającym FSGS mają znacznie zmniejszoną przeżywalność przeszczepu w porównaniu z pacjentami bez nawrotu i często wymagają wielu przeszczepów nerki w swoim życiu. Zidentyfikowano szereg klinicznych czynników ryzyka nawrotu FSGS, w tym wcześniejszy nawrót, rasa kaukaska, szybka progresja pierwotnego FSGS do ESRD w ciągu 3 lat, hiperkomórkowość mezangium w pierwotnej biopsji i przeszczep od żywego dawcy, jednak wyniki te są niespójne w różnych małych badaniach. 3 Niedawne badanie przeprowadzone w Europie wykazało, że FSGS z późną opornością na steroidy (zespół nerczycowy początkowo reagujący na steroidy, a następnie oporny) jest silnym czynnikiem ryzyka nawrotu. Wyniki te zostały powtórzone w naszym niedawnym retrospektywnym badaniu północnoamerykańskiej kohorty z Midwest Pediatric Nephrology Consortium (N=116), które wykazało, że ryzyko nawrotu FSGS wynosiło 70,6% u dzieci z późną steroidoopornością FSGS w porównaniu do 35,8% u dzieci z początkowy FSGS oporny na steroidy (rękopis w przygotowaniu). Genetyczne czynniki ryzyka późnej oporności na steroidy FSGS są nieznane. W tym samym badaniu badacze zidentyfikowali wyniki biopsji natywnej nerki, które mogą przewidywać ryzyko nawrotu. Niestety, indywidualnego ryzyka nawrotu choroby nie można dokładnie przewidzieć przed przeszczepem. Dlatego pacjenci z FSGS mają wysokie ryzyko nawrotu choroby po przeszczepie, które jest trudne do przewidzenia, a pacjenci mają złe wyniki przeszczepu nerki.

Plazmafereza jest wykorzystywana jako leczenie nawracającego FSGS, gdy już się pojawi: Próbowano kilku terapii nawracającego FSGS z różnym skutkiem, ale nie ma sprawdzonego leczenia nawracającego FSGS po przeszczepie. 7-10 Demonstracja możliwego czynnika sprawczego krążenia przez Savina i in. glin. 11 pobudziło pole do próby plazmaferezy w celu usunięcia „czynnika przepuszczalności” jako terapii nawracającego FSGS. Dlatego nawracający FSGS jest najczęściej leczony plazmaferezą w celu usunięcia czynnika krążącego, co jest skuteczne w podgrupie pacjentów. Wyniki raportów i serii przypadków niekontrolowanych z pojedynczego ośrodka sugerują korzyść z plazmaferezy 12-14, chociaż utrata przeszczepu z powodu nawrotu choroby pozostaje niedopuszczalnie wysoka. Pacjenci, którzy nie reagują na plazmaferezę, mają szybko postępującą przewlekłą chorobę nerek. Pacjenci ci byli leczeni alternatywnymi lekami, takimi jak rytuksymab, abatacept lub cyklosporyna w dużych dawkach, z różnymi odpowiedziami.15-17 Idealnie byłoby zidentyfikować terapie zapobiegające nawrotom FSGS przed ich wystąpieniem. Zapobieganie nawrotom FSGS doprowadzi do dłuższego przeżycia po przeszczepie nerki i zmniejszenia kosztów opieki zdrowotnej.

Nie są dostępne żadne metody leczenia zapobiegające nawrotom FSGS po przeszczepie: Od 2005 roku opublikowano 3 badania, w których wykorzystano różne protokoły plazmaferezy w celu zapobiegania nawrotom FSGS z niespójnymi wynikami. 18-20 Od 2006 roku program przeszczepów dzieci na University of Minnesota wykorzystuje prewencyjną plazmaferezę u dzieci zagrożonych nawrotem FSGS. W niedawnym przeglądzie naszych danych częstość nawrotów FSGS po przeszczepie nie różniła się istotnie u pacjentów, którzy przeszli prewencyjną profilaktyczną plazmaferezę w porównaniu z historyczną grupą kontrolną, która tego nie zrobiła (31% w porównaniu z 23%, p 0,5) (manuskrypt w naciśnij). Chociaż jest to badanie retrospektywne, dane wydają się sugerować, że sama plazmafereza nie jest skuteczna w zapobieganiu nawrotom FSGS. Ponadto, jak stwierdzono powyżej, opisano korzyści płynące z plazmaferezy w leczeniu nawrotów. 12-14 Dlatego potrzebna jest plazmafereza z dodatkowymi strategiami zapobiegawczymi, aby zapobiec nawrotom FSGS.

Rytuksymab był stosowany w leczeniu nawracającego FSGS i jest obiecującą nową terapią zapobiegającą nawrotom choroby. Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD20 na limfocytach B, które prowadzi do deplecji limfocytów B i jest z powodzeniem stosowany w leczeniu pierwotnego zespołu nerczycowego wrażliwego na steroidy, jak również wrażliwego na steroidy i opornego FSGS. 21,22 Rytuksymab może działać w FSGS poprzez zmiany w interakcjach komórek B/T, co prowadzi do zmian w wydzielaniu lub kostymulacji cytokin. Alternatywnie, rytuksymab może mieć bezpośredni wpływ na strukturę i funkcję podocytów, ponieważ stwierdzono, że wiąże się bezpośrednio z kwaśnym białkiem 3b fosfodiesterazy sfingomieliny na powierzchni podocytów. 23 Ostatnie przeglądy systematyczne dotyczące stosowania rytuksymabu w leczeniu FSGS po przeszczepie (z plazmaferezą lub bez) wykazują częściową lub całkowitą remisję u ~60% leczonych pacjentów.15,24 Donoszono, że zapobiegawcze stosowanie rytuksymabu jest skuteczne w zapobieganiu nawrotom FSGS u 4 pacjentów z grupy bardzo wysokiego ryzyka z powodu wcześniejszej utraty przeszczepu z powodu nawrotu choroby, jednak nie przeprowadzono badań z randomizacją. 25 Biorąc pod uwagę skuteczność rytuksymabu w leczeniu niektórych pacjentów zarówno z pierwotnym, jak i nawracającym FSGS oraz doniesienia o pomyślnym prewencyjnym zastosowaniu rytuksymabu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka po przeszczepach, leczenie rytuksymabem u pacjentów z FSGS przed przeszczepieniem nerki jest obiecującą nową terapią zapobiegać nawrotom choroby. Zapobieganie nawrotom FSGS, zamiast leczenia, gdy już wystąpiło, prawdopodobnie zmniejszy urazy przeszczepu i wydłuży jego żywotność, dlatego potrzebne są strategie zapobiegawcze.