PRI-VENT FSGS: Forebyggende rituximab for at forhindre tilbagevendende fokal segmentel glomerulosklerose efter transplantation

Tilbagevendende FSGS er en risikofaktor for tab af transplantat: Gentagelse af FSGS kan forekomme hurtigt inden for få minutter efter transplantation og kan føre til øjeblikkelig indtræden af ​​proteinuri og transplantatdysfunktion. Tilbagevendende FSGS er definitivt diagnosticeret med en nyrebiopsi. Tidlige nyrebiopsier i tilbagevendende FSGS viser ofte kun omfattende udslettelse af fodprocessen, hvor den klassiske fokale sklerose først optræder efter måneder med proteinuri. Tilbagevendende FSGS er den vigtigste enkelt årsag til transplantatsvigt hos patienter med FSGS. Patienter med tilbagevendende FSGS har signifikant nedsat transplantatoverlevelse sammenlignet med patienter uden recidiv og kræver ofte flere nyretransplantationer i deres levetid. En række kliniske risikofaktorer for tilbagevendende FSGS er blevet identificeret, herunder tidligere recidiv, kaukasisk race, hurtig progression af primær FSGS til ESRD inden for 3 år, mesangial hypercellularitet på primær biopsi og levende donortransplantation, men disse resultater er inkonsistente blandt forskellige små undersøgelser. 3 En nylig undersøgelse fra Europa identificerede sen steroid-resistent FSGS (nefrotisk syndrom, der i starten reagerer på steroider og senere resistent) som en stærk risikofaktor for recidiv. Disse resultater er blevet gentaget i vores nylige retrospektive undersøgelse af en nordamerikansk kohorte fra Midwest Pediatric Nephrology Consortium (N=116), der viste, at risikoen for tilbagevendende FSGS var 70,6 % hos børn med sen steroidresistent FSGS sammenlignet med 35,8 % risiko hos børn med initial steroidresistent FSGS (manuskript under forberedelse). Genetiske risikofaktorer for sen steroidresistent FSGS er ukendte. I samme undersøgelse identificerede efterforskerne indfødte nyrebiopsi-fund, der kan forudsige risikoen for tilbagefald. Desværre kan en persons risiko for tilbagevendende sygdom ikke forudsiges nøjagtigt før transplantation. Patienter med FSGS har således en høj risiko for tilbagevendende sygdom efter transplantation, som er svær at forudsige, og patienter har dårlige nyretransplantationsresultater.

Plasmaferese bruges som en behandling for tilbagevendende FSGS, når den først opstår: Adskillige behandlinger for tilbagevendende FSGS er blevet forsøgt med varierende grader af succes, men der er stadig ingen dokumenteret behandling for tilbagevendende FSGS efter transplantation. 7-10 Demonstration af en mulig kausativ cirkulerende faktor af Savin et. al. 11 galvaniserede feltet for at forsøge plasmaferese for at fjerne 'permeabilitetsfaktoren' som en terapi for tilbagevendende FSGS. Derfor behandles tilbagevendende FSGS oftest med plasmaferese for at fjerne den cirkulerende faktor, og dette er effektivt i en undergruppe af patienter. Resultaterne af ukontrollerede enkeltcenter-caserapporter og serier tyder på en fordel ved plasmaferese 12-14, selvom grafttab fra tilbagevendende sygdom forbliver uacceptabelt højt. Patienter, der ikke reagerer på plasmaferese, har hurtigt fremadskridende kronisk nyresygdom. Disse patienter er blevet behandlet med alternative midler såsom rituximab, abatacept eller højdosis cyclosporin med varierende respons.15-17 Ideelt set vil terapier blive identificeret for at forhindre tilbagevendende FSGS, før det opstår. Forebyggelse af tilbagevendende FSGS vil føre til længere overlevelse af nyretransplantationer og reducerede sundhedsomkostninger.

Ingen behandlinger er tilgængelige for at forhindre tilbagefald af FSGS efter transplantation: Siden 2005 har der været 3 publicerede undersøgelser, der har brugt en række forskellige protokoller for plasmaferese til forebyggelse af tilbagevendende FSGS med inkonsekvente resultater. 18-20 University of Minnesota pædiatriske transplantationsprogram har brugt forebyggende plasmaferese hos børn med risiko for tilbagevendende FSGS siden 2006. I en nylig gennemgang af vores data var forekomsten af ​​tilbagevendende FSGS efter transplantation ikke signifikant forskellig hos patienter, der havde gennemgået forebyggende profylaktisk plasmaferese versus historiske kontroller, der ikke havde (31 % vs. 23 %, s. 0,5) (manuskript i trykke). Selvom dette er en retrospektiv undersøgelse, synes dataene at tyde på, at plasmaferese alene ikke er effektiv til at forhindre tilbagefald af FSGS. Som nævnt ovenfor er fordelen ved plasmaferese i behandlingen af ​​recidiv desuden rapporteret. 12-14 Der er således behov for plasmaferese med yderligere forebyggende strategier for at forhindre tilbagevendende FSGS.

Rituximab er blevet brugt til at behandle tilbagevendende FSGS og er en lovende ny terapi til at forhindre tilbagevendende sygdom. Rituximab er et kimært monoklonalt antistof mod CD20 på B-celler, der fører til B-celleudtømning, som er blevet brugt med succes til behandling af primært steroidfølsomt nefrotisk syndrom samt steroidfølsomt og resistent FSGS. 21,22 Rituximab kan virke i FSGS via ændringer i B-celle/T-celle interaktioner, der fører til ændringer i cytokinsekretion eller co-stimulering. Alternativt kan rituximab have en direkte effekt på podocytstruktur og funktion, da det har vist sig at binde direkte til det sphingomyelin-phosphodiesterase-syrelignende 3b-protein på overfladen af ​​podocytter. 23 Nylige systematiske gennemgange af brugen af ​​rituximab til behandling af post-transplantation FSGS (enten med eller uden plasmaferese) viser delvis eller fuldstændig remission hos ~60 % af de behandlede patienter.15,24 Brugen af ​​præemptiv rituximab er blevet rapporteret at være effektiv til at forebygge tilbagevendende FSGS hos 4 patienter med meget høj risiko på grund af tidligere tab af transplantat fra tilbagevendende sygdom, dog er der ikke udført randomiserede kontrollerede forsøg. 25 I betragtning af rituximabs effektivitet i behandlingen af ​​nogle patienter med både primær og recidiverende FSGS og rapporten om vellykket forebyggende brug af rituximab hos højrisikotransplantationspatienter, er behandling med Rituximab hos patienter med FSGS før nyretransplantation en lovende ny terapi til forebygge tilbagevendende sygdom. Forebyggelse af tilbagevendende FSGS i stedet for at behandle det, når det allerede er opstået, vil sandsynligvis minimere transplantatskade og forlænge transplantatets levetid, derfor er forebyggende strategier nødvendige.