PRI-VENT FSGS: Förebyggande rituximab för att förhindra återkommande fokal segmentell glomeruloskleros efter transplantation

Återkommande FSGS är en riskfaktor för att transplantat går förlorat: Återfall av FSGS kan inträffa snabbt, inom några minuter efter transplantation, och kan leda till omedelbar uppkomst av proteinuri och transplantatdysfunktion. Återkommande FSGS diagnostiseras definitivt med en njurbiopsi. Tidiga njurbiopsier vid återkommande FSGS visar ofta endast omfattande utsläckning av fotprocessen med den klassiska fokala sklerosen som uppträder först efter månader av proteinuri. Återkommande FSGS är den enskilt viktigaste orsaken till transplantatsvikt hos patienter med FSGS. Patienter med återkommande FSGS har signifikant minskad transplantatöverlevnad jämfört med patienter utan återfall och kräver ofta flera njurtransplantationer under sin livstid. Ett antal kliniska riskfaktorer för återkommande FSGS har identifierats, inklusive tidigare recidiv, kaukasisk ras, snabb progression av primär FSGS till ESRD inom 3 år, mesangial hypercellularitet vid primär biopsi och levande donatortransplantation, men dessa fynd är inkonsekventa bland olika små studier. 3 En nyligen genomförd studie från Europa identifierade sent steroidresistent FSGS (nefrotiskt syndrom som initialt svarar på steroider, sedan resistent) som en stark riskfaktor för återfall. Dessa fynd har replikerats i vår senaste retrospektiva studie av en nordamerikansk kohort från Midwest Pediatric Nephrology Consortium (N=116) som visade att risken för återkommande FSGS var 70,6 % hos barn med sent steroidresistent FSGS jämfört med 35,8 % risk hos barn med initial steroidresistent FSGS (manuskript under förberedelse). Genetiska riskfaktorer för sent steroidresistent FSGS är okända. I samma studie identifierade utredarna inhemska njurbiopsifynd som kan förutsäga risken för återfall. Tyvärr kan en individs risk för återkommande sjukdom inte förutsägas exakt före transplantation. Således har patienter med FSGS en hög risk för återkommande sjukdom efter transplantation som är svår att förutsäga och patienter har dåliga njurtransplantationsresultat.

Plasmaferes används som en behandling för återkommande FSGS när det väl inträffar: Flera behandlingar för återkommande FSGS har försökts med varierande grad av framgång men det finns fortfarande ingen beprövad behandling för återkommande FSGS efter transplantation. 7-10 Demonstrationen av en möjlig orsakande cirkulationsfaktor av Savin et. al. 11 galvaniserade fältet för att försöka plasmaferes för att ta bort "permeabilitetsfaktorn" som en terapi för återkommande FSGS. Därför behandlas återkommande FSGS oftast med plasmaferes för att avlägsna den cirkulerande faktorn och detta är effektivt hos en undergrupp av patienter. Resultaten av okontrollerade fallrapporter och serier i ett enda center tyder på en fördel med plasmaferes 12-14 även om transplantatförlusten från återkommande sjukdom förblir oacceptabelt hög. Patienter som inte svarar på plasmaferes har snabbt progressiv kronisk njursjukdom. Dessa patienter har behandlats med alternativa medel som rituximab, abatacept eller högdos ciklosporin med varierande svar.15-17 Helst kommer terapier att identifieras för att förhindra återkommande FSGS innan det inträffar. Förebyggande av återkommande FSGS kommer att leda till längre överlevnad vid njurtransplantationer och minskade hälsovårdskostnader.

Inga behandlingar finns tillgängliga för att förhindra återfall av FSGS efter transplantation: Sedan 2005 har det funnits 3 publicerade studier som har använt en mängd olika protokoll för plasmaferes för att förhindra återkommande FSGS med inkonsekventa resultat. 18-20 University of Minnesota pediatriska transplantationsprogram har använt förebyggande plasmaferes hos barn med risk för återkommande FSGS sedan 2006. I en nyligen genomförd genomgång av våra data var förekomsten av återkommande FSGS efter transplantation inte signifikant annorlunda hos patienter som hade genomgått förebyggande profylaktisk plasmaferes jämfört med historiska kontroller som inte hade gjort det (31 % vs. 23 %, p 0,5) (manuskript i Tryck). Även om detta är en retrospektiv studie, verkar data antyda att plasmaferes enbart inte är effektivt för att förhindra återfall av FSGS. Dessutom, som nämnts ovan, rapporteras fördelen med plasmaferes vid behandling av recidiv. 12-14 Således behövs plasmaferes med ytterligare förebyggande strategier för att förhindra återkommande FSGS.

Rituximab har använts för att behandla återkommande FSGS och är en lovande ny behandling för att förhindra återkommande sjukdom. Rituximab är en chimär monoklonal antikropp mot CD20 på B-celler som leder till utarmning av B-celler som har använts framgångsrikt för behandling av primärt steroidkänsligt nefrotiskt syndrom samt steroidkänsligt och resistent FSGS. 21,22 Rituximab kan verka i FSGS via förändringar i B-cell/T-cell-interaktioner som leder till förändringar i cytokinutsöndring eller samstimulering. Alternativt kan rituximab ha en direkt effekt på podocyternas struktur och funktion eftersom det har visat sig binda direkt till det syraliknande 3b-proteinet sfingomyelinfosfodiesteras på ytan av podocyter. 23 Nyligen genomförda systematiska översikter om användningen av rituximab vid behandling av FSGS efter transplantation (antingen med eller utan plasmaferes) visar partiell eller fullständig remission hos ~60 % av de behandlade patienterna.15,24 Användning av förebyggande rituximab har rapporterats vara effektivt för att förhindra återkommande FSGS hos 4 patienter med mycket hög risk på grund av tidigare transplantatförlust från återkommande sjukdom, men randomiserade kontrollerade studier har inte utförts. 25 Med tanke på effektiviteten av rituximab vid behandling av vissa patienter med både primär och återkommande FSGS och rapporten om framgångsrik förebyggande användning av rituximab hos högrisktransplanterade patienter, är behandling med Rituximab hos patienter med FSGS före njurtransplantation en lovande ny terapi för att förhindra återkommande sjukdomar. Att förhindra återkommande FSGS, snarare än att behandla det när det redan har inträffat, kommer sannolikt att minimera transplantatskada och förlänga transplantatets livslängd, därför behövs förebyggande strategier.