安罗替尼联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌

纳入标准：

• 患者入院前签署知情同意书；
• 年龄在18-75岁之间的男性或女性患者；
• 经病理确诊为晚期NSCLC（IIIB/IV期），新辅助化疗，或术后辅助化疗或新辅助化疗联合术后辅助化疗或靶向放化疗完成后6个月内局部晚期疾病复发；
• 近3个月内至少1处既往未接受过照射的靶病灶，且至少1个方向的基线最长直径大于10mm（若累及淋巴结，则较短直径要求不小于15mm）可显像通过 CT 扫描或 MRI；
• 预期生存时间：超过 6 个月；
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态评分为 0 或 1（采用 5 分制，分数越高表示残疾程度越高）；
• 主要脏器功能正常，符合以下标准：（1）血常规检查符合标准（14天内未输血及血液制品，G-CSF等造血刺激未校正）：HB≥90g /大号;主动降噪≥1.5×10^9/L； PLT≥80×10^9/L；（2）生化检查必须符合以下标准：TBIL<1.5×ULN； ALT 和 AST < 2.5×ULN，且肝转移患者 < 5×ULN；血清 Cr ≤ 1.25×ULN 或内源性肌酐清除率 > 60 ml/min（Cockcroft-Gault 公式）；

• 育龄妇女应采取适当的避孕措施，从筛选至停止研究和治疗后3个月不应进行母乳喂养。开始给药前，妊娠试验为阴性，或符合下列标准之一，证明有无怀孕风险：

  1. 绝经后定义为 50 岁后闭经至少 12 个月并停止所有外源性激素替代疗法；
  2. 50 岁以下的绝经后妇女，如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且黄体生成素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH) 水平在参考值范围内，也可被视为绝经后实验室绝经后;
  3. 已进行不可逆绝育手术，包括子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术，双侧输卵管结扎术除外。

对于男性，需要同意使用适当的避孕方法或在试验期间和最后一次试验药物给药后 8 周进行手术绝育。

排除标准：

• 小细胞肺癌（包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌混合型肺癌）、肺肉瘤样癌；
• 经组织学证实为肺鳞状细胞癌或腺鳞癌；
• 非小细胞肺癌骨转移病理性骨折患者；
• 肿瘤组织学或细胞学证实EGFR突变[EGFR敏感突变包括18个外显子点突变（G719X）、19个外显子缺失、20个外显子S768I突变和21个外显子点突变（L858R和L861Q）]和ALK基因重排阳性，包括EGFR/ALK状态因各种原因无法确定；
• 影像学（CT或MRI）显示肿瘤病灶距大血管的距离≤5mm，或有中心性肿瘤侵犯局部大血管；或有明显肺腔或坏死性肿瘤；

• 病史及综合史：

  1. 活动性脑转移、癌性脑膜炎、脊髓压迫或脑部或软脑膜疾病CT或MRI影像学筛查（入组前28天内完成治疗且症状稳定的脑转移患者可入组，但需经医院确认）脑部MRI、CT或静脉造影评估如无脑出血症状及中脑、脑桥、小脑、延髓或脊髓转移，两周后可局部放疗）；
  2. 患者正在参加其他临床研究或在不到4周内完成之前的临床研究；
  3. 入组前5年内患非小细胞肺癌以外的恶性肿瘤（宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌经根治性治疗、根治性切除后局部前列腺癌、导管原位癌或甲状腺乳头状癌根治性切除后除外）根治性切除术）；
  4. 凝血异常（INR>1.5或凝血酶原时间（PT）>ULN+4秒或APTT>1.5ULN），有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗；注：前提下凝血酶原时间国际标准化比值（INR）≤ 1.5、允许小剂量肝素（成人日剂量60万～12000U）或小剂量阿司匹林（日剂量≤100mg）用于预防；
  5. 肾功能不全：尿常规提示尿蛋白≥++，或证实24小时尿蛋白≥1.0g；
  6. 接受过大手术或有严重外伤的受试者入组前手术或外伤的影响已消除少于 14 天；
  7. 需要全身治疗的严重急性或慢性感染；
  8. 患有严重心血管疾病：心肌缺血或Ⅱ级以上心肌梗死，心律失常控制不佳（包括男性QTc间期≥450 ms，女性≥470 ms）；根据NYHA标准，III至IV级功能不全，或心脏彩色多普勒超声检查提示左心室射血分数（LVEF）<50%；
  9. 目前有≥CTCAE 2度的周围神经病变，外伤除外；
  10. 呼吸综合征（≥CTC AE 2级呼吸困难）、浆液性积液（包括胸腔积液、腹水、心包积液）需要手术治疗；
  11. 长期未愈合的伤口或骨折；
  12. 用高剂量糖皮质激素治疗的失代偿性糖尿病或其他疾病；
  13. 对口服药物吸收有显着影响的因素，如吞咽困难、慢性腹泻、肠梗阻等；
  14. 入组前3个月内出现有临床意义的咯血（每日咯血量大于50ml）；或有临床意义的明显出血症状或明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡、基线大便潜血++及以上，或患有血管炎；
  15. 入组前12个月内发生的静脉/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、深静脉血栓、肺栓塞；

• 身体检查和实验室检查结果：

  1. 已知的 HIV 检测阳性或获得性免疫缺陷综合征（AIDS）病史；
  2. 未经治疗的活动性肝炎（乙型肝炎：HBsAg阳性且HBV DNA大于1×103拷贝/ml；丙型肝炎：HCV RNA阳性且肝功能异常）；合并乙肝和丙肝感染；
  3. 根据研究者的判断，危及患者安全或影响患者完成研究的严重疾病。