转移性黑色素瘤的免疫监测

尽管黑色素瘤的治疗最近取得了突破，但该疾病晚期的预后仍然很差。 45-50% 的黑色素瘤在编码丝氨酸-苏氨酸激酶的 BRAF 基因的密码子 600 中携带点突变。 两种最常见的 BRAF 突变（V600E 和 V600K）组成性激活 MAP 激酶信号通路，驱动癌细胞的增殖和存活。 特定的 BRAF V600 抑制剂，如 vemurafenib、dabrafenib 和 encorafenib 以及下游靶标 MEK 的抑制剂，如 trametinib、binimetinib 和 cobimetinib 是治疗 BRAF 阳性转移性黑色素瘤非常有效的方案。

最近的研究表明，这些抑制剂除了对肿瘤细胞产生影响外，还对免疫系统细胞产生影响。 例如，vemurafenib 会导致外周血淋巴细胞丢失。 因此，外周 CD4 + 阳性细胞的数量随着 vemurafenib 治疗而减少，而自然杀伤细胞（NK 细胞）的数量增加。 另一方面，初步研究表明 B 细胞和 CD8 + 阳性细胞在数量上不受 vemurafenib 的影响。 已经证明，威罗非尼而非达拉非尼可减少黑色素瘤患者外周淋巴细胞的数量，并改变 CD4 + 阳性细胞的功能和表型，尽管这两种药物都显示出相当的临床疗效。 因此，诸如 vemurafenib 或 dabrafenib 等抑制剂对 BRAF 的选择性抑制对黑色素瘤患者的外周淋巴细胞群具有显着影响。 研究表明，抑制 BRAF 可诱导肿瘤浸润淋巴细胞向黑色素瘤转移灶的侵袭增加。 CD4 + 和 CD8 + 阳性淋巴细胞的肿瘤浸润通过 BRAF 抑制剂治疗得到了惊人的增强。 此外，在这项研究中可以表明，免疫反应细胞的数量与肿瘤大小的减少和肿瘤区域坏死的增加相关。 迄今为止获得的数据表明，用 BRAF 抑制剂治疗会增加黑色素瘤抗原的表达，从而促进 T 细胞的细胞毒性。 这为协同 BRAF 靶向治疗和免疫治疗创造了更有利的肿瘤微环境。 这种治疗策略目前正在临床试验中进行评估。

免疫治疗药物组是第二类新药，对转移性黑色素瘤的治疗寄予厚望。 Ipilimumab 是一种抗体，可结合细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4)，从而刺激 T 细胞活化和增殖。 自 2011 年 7 月以来，该药物已被批准用于治疗转移性黑色素瘤，并显着提高了一些患者的生存率。 此外，2015年底，一种针对程序性死亡受体（PD1）的单克隆抗体获得欧洲药品委员会批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。 PD1 是一种在 T 细胞上表达并在与配体结合后抑制 T 细胞活化的受体。 研究结果表明，用 PD1 或 PD-L1 拮抗剂阻断这种 T 细胞抑制是黑色素瘤和其他肿瘤实体的一种非常有效的治疗策略。

目前的数据表明，靶向治疗对肿瘤微环境以及免疫系统的调节细胞和效应细胞具有重大影响。 然而，该疗法对整个免疫系统的影响在很大程度上是未知的。 全面了解这些影响对于进一步开发疗法和评估与其他免疫调节剂的有用联合疗法至关重要。

在本研究的背景下，免疫状态，例如应确定转移性黑色素瘤全身治疗开始和治疗过程中不同免疫细胞的数量和激活状态。 为此，作为符合指南的常规护理的一部分，采集了 10 毫升 EDTA 血液（研究中采集的血样每 4 周用于激酶抑制剂治疗，每 2 周用于检查点抑制剂治疗）。 治疗前和治疗期间采集的血样将通过流式细胞术进行分析，免疫表型的变化将与治疗反应相关联。 通过这种方式，研究人员想要识别预测和预后标记。 免疫状态的评估应该有助于优化黑素瘤治疗的有效性。 因此，确定合适的标记物并表征对肿瘤微环境有影响的免疫细胞亚群非常重要。

因此，黑色素瘤患者免疫状态的评估可以纳入未来的治疗策略，以便将靶向治疗与免疫调节物质或也来自丰富的免疫细胞亚群相结合，以提高治疗效果。