Immunovervågning ved metastatisk melanom

På trods af nylige gennembrud i behandlingen af ​​melanom er prognosen i det fremskredne stadium af sygdommen fortsat meget dårlig. 45-50 % af alle melanomer bærer en punktmutation i kodon 600 af BRAF-genet, der koder for en serin-threoninkinase. De to mest almindelige BRAF-mutationer (V600E og V600K) aktiverer konstitutivt MAP-kinase-signalvejen, der driver kræftcellernes spredning og overlevelse. Specifikke BRAF V600-hæmmere såsom vemurafenib, dabrafenib og encorafenib og hæmmere af downstream-mål-MEK såsom trametinib, binimetinib og cobimetinib er meget effektive regimer ved BRAF-positivt metastatisk melanom.

Nyere undersøgelser har vist, at disse hæmmere ud over virkningerne på tumorcellerne også har indflydelse på celler i immunsystemet. For eksempel fører vemurafenib til tab af perifere blodlymfocytter. Således falder antallet af perifere CD4+-positive celler ved vemurafenib-behandling, mens antallet af naturlige dræberceller (NK-celler) stiger. På den anden side viser indledende undersøgelser, at B-celler og CD8+-positive celler ikke påvirkes numerisk af vemurafenib. Det er blevet påvist, at vemurafenib, men ikke dabrafenib, reducerer antallet af perifere lymfocytter hos melanompatienter og ændrer funktionen og fænotypen af ​​CD4+ positive celler, selvom begge lægemidler viser sammenlignelig klinisk effekt. Selektiv inhibering af BRAF af inhibitorer såsom vemurafenib eller dabrafenib har således en signifikant indflydelse på de perifere lymfocytpopulationer hos melanompatienter. Undersøgelser er blevet påvist, at inhibering af BRAF kan inducere øget invasion af tumorinfiltrerende lymfocytter i melanommetastaser. Tumorinfiltration af CD4+- og CD8+-positive lymfocytter forstærkes overraskende ved terapi med en BRAF-hæmmer. Endvidere kunne det i denne undersøgelse påvises, at antallet af immunreaktive celler korrelerede med en reduktion i tumorstørrelse og en øget nekrose i tumorområderne. De hidtil opnåede data tyder på, at behandling med BRAF-hæmmere øger melanomantigenekspression og dermed letter T-celle-cytotoksicitet. Dette resulterer i et mere gunstigt tumormikromiljø for en synergistisk BRAF-målrettet terapi og immunterapi. Denne terapeutiske strategi er i øjeblikket ved at blive evalueret i kliniske forsøg.

Gruppen af ​​immunoterapeutika er en anden ny klasse af lægemidler, hvor der er sat et stort håb for behandling af metastatisk melanom. Ipilimumab er et antistof, der binder det cytotoksiske T-lymfocyt-associerede antigen 4 (CTLA-4), og derved stimulerer T-celleaktivering og -proliferation. Lægemidlet har været godkendt til behandling af metastatisk melanom siden juli 2011 og øger overlevelsen markant hos nogle patienter. Derudover blev et monoklonalt antistof rettet mod den programmerede dødsreceptor (PD1) i slutningen af ​​2015 godkendt af European Medicines Commission til behandling af uoperabelt eller metastatisk melanom. PD1 er en receptor, der udtrykkes på T-celler og hæmmer T-celleaktivering ved binding af en ligand. Undersøgelsesresultater har vist, at blokering af denne T-cellehæmning med PD1- eller PD-L1-antagonister er en meget effektiv terapeutisk strategi for melanom og andre tumorenheder.

Aktuelle data viser, at målrettet terapi har en stor indvirkning på tumormikromiljøet og på immunsystemets regulerende celler og effektorceller. Imidlertid er virkningen af ​​terapien på immunsystemet som helhed stort set ukendt. En omfattende forståelse af disse effekter er afgørende for at kunne videreudvikle terapien og for at vurdere nyttige kombinationsterapier med andre immunmodulerende midler.

I forbindelse med denne undersøgelse er immunstatus, f.eks. antallet og aktiveringstilstanden af ​​forskellige immunceller i begyndelsen og i løbet af en systemisk terapi for metastatisk melanom bør bestemmes. Til dette formål udtages 10 ml EDTA-blod som en del af den rutinemæssige pleje, der er i overensstemmelse med retningslinjerne (blodprøverne taget i undersøgelsen gives hver 4. uge til behandling med kinasehæmmere og hver 2. uge til behandling med checkpoint-hæmmere). Blodprøverne taget før og under behandlingen vil blive analyseret ved flowcytometri, og ændringerne i immunfænotypen vil blive korreleret med responsen på behandlingen. På denne måde ønsker investigator at identificere både prædiktive og prognostiske markører. Vurderingen af ​​immunstatus bør bidrage til at optimere effektiviteten af ​​melanomterapi. Derfor ville det være vigtigt at identificere egnede markører og at karakterisere undergrupper af immunceller, der har en indvirkning på tumormikromiljøet.

Evalueringen af ​​immunstatus hos melanompatienter vil således kunne indarbejdes i behandlingsstrategierne i fremtiden for at kombinere en målrettet terapi med immunmodulerende stoffer eller også fra berigede subpopulationer af immunceller for at øge effektiviteten af ​​behandlingen.