Immuunijärjestelmän seuranta metastasoituneessa melanoomassa

Huolimatta viimeaikaisista läpimurroista melanooman hoidossa, ennuste taudin pitkälle edenneessä vaiheessa on edelleen erittäin huono. 45-50 % kaikista melanoomeista sisältää pistemutaatiota seriini-treoniinikinaasia koodaavan BRAF-geenin kodonissa 600. Kaksi yleisintä BRAF-mutaatiota (V600E ja V600K) aktivoivat konstitutiivisesti MAP-kinaasisignalointireitin, joka ohjaa syöpäsolujen lisääntymistä ja eloonjäämistä. Spesifiset BRAF V600 -estäjät, kuten vemurafenibi, dabrafenibi ja enkorafenibi, sekä alavirran kohde-MEK:n estäjät, kuten trametinibi, binimetinibi ja kobimetinibi, ovat erittäin tehokkaita hoito-ohjelmia BRAF-positiivisessa metastaattisessa melanoomassa.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä estäjät vaikuttavat kasvainsoluihin kohdistuvien vaikutusten lisäksi myös immuunijärjestelmän soluihin. Esimerkiksi vemurafenibi johtaa perifeerisen veren lymfosyyttien menettämiseen. Siten perifeeristen CD4+-positiivisten solujen määrä vähenee vemurafenibihoidon myötä, kun taas luonnollisten tappajasolujen (NK-solujen) määrä kasvaa. Toisaalta alustavat tutkimukset osoittavat, että vemurafenibi ei vaikuta numeerisesti B-soluihin ja CD8+-positiivisiin soluihin. On osoitettu, että vemurafenibi, mutta ei dabrafenibi, vähentää perifeeristen lymfosyyttien määrää melanoomapotilailla ja muuttaa CD4+ -positiivisten solujen toimintaa ja fenotyyppiä, vaikka molemmilla lääkkeillä on vertailukelpoinen kliininen teho. BRAF:n selektiivisellä estämisellä estäjillä, kuten vemurafenibi tai dabrafenibi, on siten merkittävä vaikutus melanoomapotilaiden perifeerisiin lymfosyyttipopulaatioihin. Tutkimukset ovat osoittaneet, että BRAF:n estäminen voi indusoida kasvaimiin infiltroituvien lymfosyyttien lisääntyneen tunkeutumisen melanooman metastaaseihin. CD4+- ja CD8+-positiivisten lymfosyyttien tuumoriinfiltraatio tehostuu yllättäen BRAF-inhibiittorihoidolla. Lisäksi tässä tutkimuksessa voitiin osoittaa, että immunoreaktiivisten solujen lukumäärä korreloi kasvaimen koon pienenemisen ja kasvainalueiden lisääntyneen nekroosin kanssa. Tähän mennessä saadut tiedot viittaavat siihen, että hoito BRAF-estäjillä lisää melanoomaantigeenin ilmentymistä ja siten helpottaa T-solujen sytotoksisuutta. Tämä johtaa suotuisampaan kasvaimen mikroympäristöön synergistiselle BRAF-kohdennettulle terapialle ja immunoterapialle. Tätä terapeuttista strategiaa arvioidaan parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa.

Immunoterapeuttisten lääkkeiden ryhmä on toinen uusi lääkeluokka, johon metastaattisen melanooman hoitoon asetetaan suuri toivo. Ipilimumabi on vasta-aine, joka sitoo sytotoksista T-lymfosyyteihin liittyvää antigeeniä 4 (CTLA-4) ja stimuloi siten T-solujen aktivaatiota ja proliferaatiota. Lääke on hyväksytty metastaattisen melanooman hoitoon heinäkuusta 2011 lähtien, ja se lisää merkittävästi joidenkin potilaiden eloonjäämistä. Lisäksi Euroopan lääkekomissio hyväksyi vuoden 2015 lopussa ohjelmoitua kuolemanreseptoria (PD1) vastaan ​​suunnatun monoklonaalisen vasta-aineen leikkaamattoman tai metastaattisen melanooman hoitoon. PD1 on reseptori, joka ilmentyy T-soluissa ja inhiboi T-soluaktivaatiota ligandin sitoutuessa. Tutkimustulokset ovat osoittaneet, että tämän T-solun eston estäminen PD1- tai PD-L1-antagonisteilla on erittäin tehokas terapeuttinen strategia melanoomalle ja muille kasvainkokonaisuuksille.

Nykyiset tiedot osoittavat, että kohdistetulla hoidolla on suuri vaikutus kasvaimen mikroympäristöön ja immuunijärjestelmän säätely- ja efektorisoluihin. Hoidon vaikutus immuunijärjestelmään kokonaisuutena on kuitenkin suurelta osin tuntematon. Näiden vaikutusten kattava ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää, jotta voidaan kehittää terapiaa edelleen ja arvioida hyödyllisiä yhdistelmähoitoja muiden immunomoduloivien aineiden kanssa.

Tämän tutkimuksen yhteydessä immuunitila, mm. eri immuunisolujen lukumäärä ja aktivaatiotila metastaattisen melanooman systeemisen hoidon alussa ja sen aikana tulee määrittää. Tätä tarkoitusta varten otetaan 10 ml EDTA-verta osana ohjeiden mukaista rutiinihoitoa (tutkimuksessa otetut verinäytteet annetaan 4 viikon välein kinaasi-inhibiittoreiden hoidossa ja 2 viikon välein tarkistuspisteen estäjien hoidossa). Ennen hoitoa ja sen aikana otetut verinäytteet analysoidaan virtaussytometrialla ja immunofenotyypin muutokset korreloidaan hoitovasteen kanssa. Tällä tavalla tutkija haluaa tunnistaa sekä ennustavia että prognostisia markkereita. Immuunitilan arvioinnin pitäisi auttaa optimoimaan melanoomahoidon tehokkuutta. Siksi olisi tärkeää tunnistaa sopivat markkerit ja karakterisoida immuunisolujen alaryhmät, joilla on vaikutusta kasvaimen mikroympäristöön.

Melanoomapotilaiden immuunitilanteen arviointi voitaisiin siten sisällyttää jatkossa hoitostrategioihin, jotta voidaan yhdistää kohdennettu hoito immunomoduloivilla aineilla tai myös rikastetuista immuunisolujen alapopulaatioista hoidon tehokkuuden lisäämiseksi.