Immuunbewaking bij gemetastaseerd melanoom

Ondanks recente doorbraken in de behandeling van melanoom, blijft de prognose in het gevorderde stadium van de ziekte erg slecht. 45-50% van alle melanomen draagt ​​een puntmutatie in codon 600 van het BRAF-gen dat codeert voor een serine-threoninekinase. De twee meest voorkomende BRAF-mutaties (V600E en V600K) activeren constitutief de MAP-kinase-signaleringsroute die de proliferatie en overleving van kankercellen stimuleert. Specifieke BRAF V600-remmers zoals vemurafenib, dabrafenib en encorafenib en remmers van het stroomafwaartse MEK-doel zoals trametinib, binimetinib en cobimetinib zijn zeer effectieve regimes bij BRAF-positief gemetastaseerd melanoom.

Recente studies hebben aangetoond dat deze remmers naast de effecten op de tumorcellen ook invloed hebben op cellen van het immuunsysteem. Vemurafenib leidt bijvoorbeeld tot een verlies van perifere bloedlymfocyten. Het aantal perifere CD4+-positieve cellen neemt dus af met vemurafenib-therapie, terwijl het aantal natural killer-cellen (NK-cellen) toeneemt. Aan de andere kant tonen eerste onderzoeken aan dat B-cellen en CD8+-positieve cellen niet numeriek worden beïnvloed door vemurafenib. Het is aangetoond dat vemurafenib maar niet dabrafenib het aantal perifere lymfocyten bij melanoompatiënten vermindert en de functie en het fenotype van CD4+-positieve cellen verandert, hoewel beide geneesmiddelen een vergelijkbare klinische werkzaamheid vertonen. Selectieve remming van BRAF door remmers zoals vemurafenib of dabrafenib heeft dus een significante invloed op de perifere lymfocytenpopulaties van melanoompatiënten. Studies hebben aangetoond dat remming van BRAF een verhoogde invasie van tumor-infiltrerende lymfocyten in melanoommetastasen kan veroorzaken. Tumorinfiltratie van CD4+- en CD8+-positieve lymfocyten wordt verrassend versterkt door therapie met een BRAF-remmer. Bovendien kon in deze studie worden aangetoond dat het aantal immuunreactieve cellen correleerde met een afname van de tumorgrootte en een verhoogde necrose in de tumorgebieden. De tot nu toe verkregen gegevens suggereren dat behandeling met BRAF-remmers de melanoomantigeenexpressie verhoogt en dus T-celcytotoxiciteit vergemakkelijkt. Dit resulteert in een gunstigere micro-omgeving van de tumor voor een synergetische BRAF-gerichte therapie en immunotherapie. Deze therapeutische strategie wordt momenteel geëvalueerd in klinische onderzoeken.

De groep immunotherapeutica is een tweede nieuwe klasse geneesmiddelen, waarin grote hoop is gevestigd op de behandeling van gemetastaseerd melanoom. Ipilimumab is een antilichaam dat bindt aan het cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde antigeen 4 (CTLA-4), waardoor T-celactivering en -proliferatie wordt gestimuleerd. Het medicijn is sinds juli 2011 goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom en verhoogt de overleving van sommige patiënten aanzienlijk. Daarnaast werd eind 2015 een monoklonaal antilichaam gericht tegen de Programmed Death Receptor (PD1) goedgekeurd door de Europese Geneesmiddelencommissie voor de behandeling van inoperabel of gemetastaseerd melanoom. PD1 is een receptor die tot expressie wordt gebracht op T-cellen en T-celactivering remt na binding van een ligand. Onderzoeksresultaten hebben aangetoond dat het blokkeren van deze T-celremming met PD1- of PD-L1-antagonisten een zeer effectieve therapeutische strategie is voor melanoom en andere tumorentiteiten.

Huidige gegevens tonen aan dat gerichte therapie een grote impact heeft op de micro-omgeving van de tumor en op de regulatoire en effectorcellen van het immuunsysteem. De impact van de therapie op het immuunsysteem als geheel is echter grotendeels onbekend. Een goed begrip van deze effecten is cruciaal om de therapie verder te kunnen ontwikkelen en bruikbare combinatietherapieën met andere immunomodulerende middelen te kunnen evalueren.

In het kader van deze studie wordt de immuunstatus, b.v. het aantal en de activeringsstatus van verschillende immuuncellen aan het begin en in de loop van een systemische therapie voor gemetastaseerd melanoom moet worden bepaald. Hiervoor wordt 10 ml EDTA-bloed afgenomen als onderdeel van de richtlijnconforme routinezorg (de bloedmonsters die in het onderzoek worden genomen worden elke 4 weken afgenomen voor therapie met kinaseremmers en elke 2 weken voor therapie met checkpointremmers). De bloedmonsters die voor en tijdens de therapie worden genomen, worden geanalyseerd met flowcytometrie en de veranderingen in het immunofenotype worden gecorreleerd met de respons op de therapie. Op deze manier wil de onderzoeker zowel voorspellende als prognostische markers identificeren. De beoordeling van de immuunstatus moet helpen om de effectiviteit van melanoomtherapie te optimaliseren. Daarom zou het belangrijk zijn om geschikte markers te identificeren en subgroepen van immuuncellen te karakteriseren die een impact hebben op de micro-omgeving van de tumor.

De evaluatie van de immuunstatus bij melanoompatiënten zou dus in de toekomst in de behandelingsstrategieën kunnen worden opgenomen om een ​​gerichte therapie te combineren met immunomodulerende stoffen of ook van verrijkte subpopulaties van immuuncellen om de effectiviteit van de behandeling te vergroten.