奥拉帕尼在卵巢癌中的疗效和不良反应。

1. 国内外研究现状

   卵巢癌是第二位致命的妇科癌症。 超过 70% 的卵巢癌患者被诊断为晚期。 标准治疗包括最佳复位手术和铂/紫杉烷化疗。 上皮性卵巢癌 (EOC) 是最常见的卵巢癌组织学类型，高达 20% 的高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 显示 BRCA1/BRCA2 基因的种系和/或体细胞突变。 BRCA1 和 BRCA2 是抑癌基因，在通过同源重组 (HR) 修复 DNA 双链断裂 (DSBS) 中发挥核心作用。 由于它们对 DNA 损伤试剂的敏感性增加，它们延长了 BRCA1 和 BRCA2 突变体 EOC 的存活期，其中 BRCA2 载体的存活率最好。 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 1 是通过碱基切除修复途径参与单链断裂 (SSB) 修复的关键核酶。 在缺乏聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）活性的情况下，这些病变被认为已经转化为DSB。 缺乏 HR 的细胞，例如 BRCA 突变细胞，对 PARP 抑制极为敏感。 这种称为“合成致死性”的现象促使人们研究用作 BRCA1/BRCA2 携带者治疗剂的聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂 (PARPi)。

   奥拉帕尼是第一个口服 PARPi，于 2014 年 12 月在美国获批，用于 BRCA 突变的晚期卵巢癌的四线治疗。 在 PARPi olaparib 的早期开发中，研究发现铂类敏感性似乎与 BRCA 携带者和非携带者之间较高的客观反应率有关。 格尔蒙等人。设计了一项 II 期随机试验研究 19，该试验评估了奥拉帕尼和安慰剂作为铂敏感浆液性卵巢癌复发患者维持治疗的疗效。 与安慰剂组相比，奥拉帕尼组的中位无进展生存期（PFS）明显更长（奥拉帕尼组为8.4个月，安慰剂组为4.8个月（HR=0.35； [95] % 可信区间 (CI) =0.25-0.49]； p<0.001)。 事后分析显示，在BRCA种系突变（gBRCA）携带者中，奥拉帕尼组的PFS改善更大（HR≤0.18； [95%CI=0.10-0.31]； p <0.0001）。 SOLO2研究是一项随机对照的III期随机对照试验，进一步证实了Study 19中gBRCA突变患者的发现。 目前，根据最新的国家综合癌症网络（NCCN）指南和PAPPi治疗卵巢癌的临床应用指南，一线推荐PARPi+贝伐珠单抗（Bev）维持治疗，PARPi维持治疗是卵巢癌的标准治疗铂敏感的复发性上皮性卵巢癌。

   上述基于奥拉帕尼的研究多为随机对照试验（RCTs）。 由于随机对照试验往往有严格的纳入和排除标准，在高度标准化的环境中进行，因此研究对象具有良好的同质性。 效度高，但研究结果未必能外推到实践中。 因此，有必要评估现实世界中晚期疾病治疗的作用。 为了给患者提供更好的指导，需要真实世界的证据来弥补随机对照试验的不足。 目前，在现实世界研究中，国内外只有奥拉帕尼用于卵巢癌的回顾性研究，其结果与其对应的RCT一致。 缺乏具有更高水平证据的前瞻性真实世界证据。

2. 研究药物

   药物名称为奥拉帕尼片。 本品为薄膜衣片。 1)150mg：绿色至绿色/灰色，椭圆形，双凸片，一面刻有“OP150”，另一面为空白。 2）100mg：黄色至深黄色椭圆形双凸片，一面刻“OP100”，另一面空白。

3. 研究计划

   3.1 总体设计

   本研究是一项前瞻性的真实世界产品注册研究。 这是一项观察性研究。 主要研究内容是评价PARPi奥拉帕尼在卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中的疗效和不良反应。 根据纳入和排除标准，我们收集目标研究参与者的各种信息，并在流行病学和统计学专家的指导下进行数据整理和统计分析。 通过PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）等指标评价疗效。 此外，我们收集并分析了研究参与者服用奥拉帕尼后的不良反应。 收集入组患者的20ml血样和手术切除的组织学样本（仅适用于同意采血的入组患者）用于探索性生物标志物研究和探索性药物遗传学分析。

   3.2 样本量

   这项研究是一项观察性研究。 预计将包括 245 名研究参与者。

   3.3 分层因素

   本研究可根据以下不同的分层因素和研究目的设置不同的方案。1） 治疗线数：一线维持、二线维持、后线治疗、超适应症。 2）BRCA1/2突变状态：阳性、阴性。 3）铂敏感状态：铂敏感、铂抗性。 4）CA125水平等

   3.4 治疗方案

   本研究为非介入性研究，仅收集数据，不干扰临床治疗。 根据临床说明、指南和当地治疗程序进行药物治疗。

4. 研究过程

   4.1 受试者知情

   患者应在研究开始前签署知情同意书。 研究者需要向受试者详细解释知情同意书的内容。 在受试者充分阅读并理解知情同意书后，如同意参加研究，受试者应在知情同意书上签字并注明日期。 研究人员还需要在知情同意书上签名并注明日期。

   4.2 选拔面试

   在受试者入组后 7 天内，研究者收集基线数据，包括：一般信息；病史诊断；既往肿瘤治疗史；家史;是否符合录取标准。

   4.3 治疗期间访谈及末次访谈

   受试者入组后，研究者将每 12 周进行一次访问。 数据包括：

   • 疗效评价：需进行CT/MRI影像学检查和肿瘤标志物CA125检查。
   • 安全性评价：是否有不良事件（AE）。
   • 在基线时，与 RECIST 评估时间（每 12 周一次）同时至客观放射疾病进展或研究治疗访谈结束时，进行癌症治疗功能评估-卵巢癌 (FACT-O) 问卷调查。

5. 安全评价

   5.1 不良事件的定义

   AE是指受试者接受试验药物后发生的所有不良医学事件。 可表现为症状体征、疾病或实验室检查异常，但不一定与试验药物有因果关系。

   5.2 不良事件的严重程度

   研究期间根据不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0对AE进行严重程度分级，收集≥3级的AE。

   5.3 与研究药物的关系

   在判断AE与研究药物的相关性时，应考虑以下因素： 1) 肯定相关； 2）可能相关； 3) 可能不相关； 4）绝对无关紧要； 5) 不可判定的。

   5.4 不良事件记录

   从受试者第一次使用奥拉帕尼到最后一次给药后 4 周发生的所有不良事件，包括研究者观察到的、通过询问获得的和受试者自发报告的，都应完整记录。

   研究人员需要继续跟进所有 AE，直到事件被治愈、恢复到基线、达到稳定状态或没有更多信息可用。 研究人员需要在受试者的源文件中监控和记录 AE 的结果。 研究结束后，无需主动收集新的AE。

6. 药品管理

   本研究为真实世界研究，而奥拉帕尼为上市药物，因此奥拉帕尼需要患者在医院按照正常流程购买和使用。

7. 数据记录和监控

   7.1 数据记录

   该项目使用表记录。 根据药物临床试验质量管理规范（GCP）要求，为保证患者隐私，患者姓名不得出现。 所有患者姓名均填写姓名代码，代码为中文姓名缩写。 具体服药剂量和服药时间不详，应填写不详项，不得填空或漏项。 研究者应确保所有数据必须与“住院病历”一致。

   7.2 数据监控

   测试过程中，研究单位将审核完成的测试用例数据，检查数据是否正确、完整、规范，评估所有数据的可追溯性。

8. 统计分析

   8.1 统计分析数据集的定义

   该研究包括已接受至少一种试验药物并对主要和次要终点分析进行安全性评估的病例。 未使用过试验药物或入选后无研究数据者可淘汰。 排除的病例应留存备查，不做统计分析。

   8.2 统计分析方法

   本研究中的连续变量用中位数和四分位距来描述。 分类变量用绝对值和占患者总数的比例来描述。 χ2检验用于组间比较。 采用生存分析的方法对随访数据进行统计处理。 采用Kaplan-Meier法绘制随访对象的生存曲线。 Log-Rank检验用于评估各组之间的生存差异。 采用Cox回归模型分析各组随访对象生存时间的影响因素。 选择单因素分析显着性水平为0.05的候选影响因素进入多因素分析。 对于所有分析，测试水平 α=0.05，当 p<0.05 被认为具有统计学意义时。 所有分析均使用统计产品和服务解决方案 (SPSS) 软件（22.0 版）进行。

9. 质量控制和质量保证

所有研究过程都应建立标准化的操作程序。